曾幾何時，膽固醇很簡單。據稱，這種分子有兩種類型：一種會堵塞動脈的"壞"類型，和一種能清理動脈的"好"類型。區別不在於膽固醇分子本身，而在於它們為在血液中運輸而被包裝成納米顆粒的方式，這些顆粒稱為低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。
公共衛生信息很明確：通過減少高脂肪食物、紅肉和乳製品的攝入來最小化壞的低密度脂蛋白膽固醇。通過多鍛煉、多吃水果和蔬菜來增加好的高密度脂蛋白類型。由於三分之一的心臟病發作和五分之一的腦卒中歸咎於前者過多或後者過少——或兩者兼有——這一信息至關重要。自20世紀90年代以來，有用的藥物也已廣泛可用。例如，他汀類藥物能促進肝臟對低密度脂蛋白的清除。
然而，得益於過去二十年的多項研究，一幅關於膽固醇的新圖景近年來逐漸浮現。醫學指南正在被重寫，以更好地反映誰患心臟病的風險最高。事實證明，衡量"壞"膽固醇的標準方法未能考慮到其風險最高的形式。這種"超壞"膽固醇也對通常的應對措施具有抵抗性。
科學家們也在試圖解開一個謎團：為什麼在許多情況下，"好"膽固醇似乎最終會帶來壞消息？最近發現，在水平非常高的情況下，高密度脂蛋白膽固醇與更高的死亡率以及包括心臟病和癌症在內的多種健康問題相關聯。
這些發現源於對脂蛋白顆粒本身更深入的科學理解，原來它們的種類不止低密度脂蛋白和高密度脂蛋白兩種。似乎存在着一個完整的脂蛋白生態系統。而且，如同在真實的生態系統中一樣，居民們扮演着不同的角色。有些比其他的更危險。
好的、壞的與醜惡的
膽固醇是一種重要的生化物質。它存在於細胞膜中，並且在絕緣神經細胞的脂肪鞘中特別豐富（人體25%的膽固醇存在於大腦中）。它也是雌激素和睾酮等激素的前體分子。
然而，當它在動脈壁中積聚，並引發稱為斑塊的結構形成時，它就變得麻煩了。斑塊可能破裂並形成血塊，阻塞動脈，導致心臟病發作和腦卒中。
除了膽固醇，脂蛋白顆粒還包含各種脂肪、蛋白質和其他分子。它們協同作用，在使用膽固醇的細胞和製造膽固醇的肝臟之間往返運輸膽固醇。
一些脂蛋白——最著名的是低密度脂蛋白——將其攜帶物運送給需要供應的細胞。一旦卸下攜帶物，它們就返回肝臟進行處理。其他脂蛋白，特別是高密度脂蛋白，則收集過剩的膽固醇（例如，清理死亡細胞的膽固醇）並將其運回肝臟。低密度脂蛋白和高密度脂蛋白共同占循環中膽固醇的80-90%。
當這個系統失調時，斑塊就形成了。理論認為，過多的低密度脂蛋白膽固醇導致該物質沉積在動脈壁的速度超過了高密度脂蛋白清除它的速度。而這，尤其是在高血壓或慢性炎症加劇的情況下，就意味着麻煩。
最初的壞角色
過多的低密度脂蛋白膽固醇對你有害這一觀點有堅實的證據支持。首先，降低它的他汀類藥物和其他藥物能減少心臟病發作的幾率。而且，每250人中有一人攜帶的一種基因變異，會阻礙肝臟對低密度脂蛋白的清除，這與患心臟病的風險增加20倍有關，且常在中年之前發病。
但低密度脂蛋白並非城中唯一的壞顆粒。大約五分之一的人有一種基因變異，導致他們的身體產生一種稱為載脂蛋白(a)的麻煩蛋白質，這種蛋白質隨後會附着在標準的低密度脂蛋白上，形成新型的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)顆粒。擁有高水平此類顆粒的人患上早發性心臟病的可能性是那些很少或沒有此類顆粒的人的數倍。
令人擔憂的是，這些高風險患者通常能輕鬆通過標準的膽固醇檢查——這些檢查並不檢測Lp(a)。Lp(a)水平不受飲食或生活方式改變的影響，儘管安進、禮來和諾華公司的藥物即將問世。
另一種類似低密度脂蛋白的麻煩顆粒，同樣未在標準醫學測試中測量，被稱為殘餘顆粒。這些是大的脂蛋白（如乳糜微粒，負責攜帶食物中的脂肪）在輸送完其攜帶的其他分子後留下的殘留物，通常攜帶的膽固醇是普通低密度脂蛋白顆粒的數倍。
理論上，由於殘餘顆粒比低密度脂蛋白大，它們更難通過穿透動脈壁的保護內膜來製造麻煩。但它們表面的蛋白質和脂肪會造成嚴重損害。就單個顆粒而言，殘餘顆粒導致心臟病的可能性比低密度脂蛋白高出四倍之多。
關於殘餘顆粒的發現是導致科學家們思考問題可能在於低密度脂蛋白顆粒本身過多，而非其攜帶物（即所謂的壞膽固醇）過多的原因之一。碰巧的是，容易卡住並將其膽固醇泄漏到動脈壁的脂蛋白，之所以如此是因為其表面的一種叫做載脂蛋白B的蛋白質。方便的是，每個顆粒都包裹着一串這種蛋白質。因此，測量這類潛在問題顆粒數量的簡便方法就是直接計算載脂蛋白B的數量。
歐洲心臟病學會現在認可這種方法是一種更好的衡量心臟風險的方法，但這尚未滲透到歐美大多數醫生使用的風險計算器中。然而，它完全改變了結果。大約20-30%的人載脂蛋白B高而低密度脂蛋白膽固醇低——這是一個被典型檢查錯誤安撫的群體。
好的……還是邪惡的？
對"好"高密度脂蛋白膽固醇的理解也在不斷發展。2012年，由哈佛醫學院的Sekar Kathiresan領導的一個研究團隊報告了一個令人驚訝的結果：攜帶能提高高密度脂蛋白膽固醇的基因變異的人，心臟病發作率並未降低。如今人們理解到，低高密度脂蛋白膽固醇和非常高的高密度脂蛋白膽固醇都是麻煩的跡象，而大多數人身上的中等水平被視為健康。
相對較低的高密度脂蛋白膽固醇可能是糖尿病等代謝狀況的反映，這些狀況伴隨着高水平的殘餘顆粒——以及與之相關的風險。飲酒會提高高密度脂蛋白膽固醇，因此與極高水平相關的健康問題在某些情況下可能是由大量飲酒引起的（人們在研究中往往會對此說謊）。
但似乎還有比酒精所能解釋的更多原因。高密度脂蛋白在體內的職責多種多樣；例如，它能清除一些細菌毒素。一種猜測是，那些塞滿了膽固醇的高密度脂蛋白顆粒在某種程度上功能失調，導致了各種問題。
觀察性證據已將極高水平的高密度脂蛋白膽固醇（見於3-10%的人群）與多種疾病聯繫起來，如糖尿病、非酒精性脂肪肝病、慢性腎病、年齡相關性黃斑變性、阿爾茨海默病和癌症。一些科學家現在認為，功能失調的高密度脂蛋白可能和低密度脂蛋白一樣有害。
暗影聯盟
研究人員也在調查高密度脂蛋白表面的缺陷蛋白質是否可能將功能失調的顆粒區分開來。已知許多蛋白質是有益的。例如，它們可以阻斷有害酶，支持身體的免疫系統，並管理對損傷或感染的早期反應。
科學家們認為高密度脂蛋白還可能通過對抗炎症、預防動脈損傷、支持組織修復、減少血塊、幫助控制免疫反應和新陳代謝來保護血管。這些功能大多與它們攜帶多少膽固醇關係不大。
總而言之，據認為約有280種且數量還在增加的蛋白質是高密度脂蛋白的一部分。但要找出哪些蛋白質可能位於更危險的高密度脂蛋白顆粒上是很棘手的，因為每個顆粒只攜帶這些蛋白質中的兩到三種。迄今為止，已有六項諾貝爾獎標誌着對膽固醇科學認識的逐步深入。解開日益複雜的脂蛋白生態系統之謎，很可能將再獲幾枚獎章。■
