為了配合中央專案組的工作，1967年春中央決定成立以周恩來為組長的幹部專案組，副組長是陳伯達，成員有江青、康生、謝富治、汪東興等人。下屬一個專案審查辦公室，由謝富治任主任，汪東興、戚本禹、嚴佑民、肖孟任副主任。辦公室的日常工作則由嚴、肖二人負責。
對於中央專案組的工作，周恩來規定甚嚴。凡上送的文件、材料，一定要寫上"已閱"、"請周總理批示"，簽上自己的名字，才予以發出。在中央專案組內部，對有關專案的材料，不論是下屬各組上報的，還是中央專案小組成員及其辦公室轉來的，都要及時傳遞。至於怎麼傳送及傳送範圍，都有嚴格規定，不允許個人擅自處理、扣壓。
對於調查工作中需要查閱檔案等事情，也要由周恩來最後批准。有當事人回憶：1968年6月8日，呈送了上任後的第一份報告：
永勝、法憲、葉群、作鵬同志：
為全面審查反革命修正主義分子鄧小平的歷史，需向中組部借閱鄧的檔案。
是否可以，請批示！
黃永勝閱後劃了個圈，在報告的天頭批："呈總理、伯達、康生、江青同志批示。"
陳、江、康等均劃圈同意。五天後報告從周恩來辦公室批轉回來，右下角幾行飽滿的鋼筆字："同意。但目前在江青處，過幾天後再辦。周恩來。六月二十三日。"由此可以斷定，吳法憲在其回憶錄中關於黃永勝對彭德懷專案的報告是同意上報而非同意該審查的結論的說法是正確的。
在八屆十二中全會前夕，多達88位中央委員因為"叛徒"或者"特務"等罪名被中央專案組立案調查。每個專案組下設很多分組，這些小組曾經一度調查過1262位主要案犯和數目不詳的相關案犯。把這些罪行統統都扣在康生的頭上是不公正的。1968年9月24日，為了八屆十二中全會的順利召開，周恩來專門召開中央專案組會議。賀龍在這次會議上被定性為"歷史上搞叛變"、"現行中搞政變"的人物，許光達則是"反革命政變的黑幹將"。對於所有中央專案組的專案對象的定性都是在這次會議上最後敲定。對於周恩來的工作成就，林彪在十二中全會上專門提出表揚："專案的問題除文革的幾個同志以外，總理也是參加了的，也是領導的，是他們這些同志，專案小組的全體同志的努力，剝開了這個畫皮，使我們看出，照妖鏡把這些牛鬼蛇神照出來了。"
在"九一三"之後，中央專案組重組，在1971年10月3號發出通知，成立由周恩來負責審查林彪、陳伯達反黨集團的專案組。而受到林彪事件牽連的眾多人員鋃鐺入獄，並無實質性的犯罪行為，當然這都是周恩來主持的"林陳反黨集團"專案組的"傑作"和"功勞"。
根據毛澤東決定儘快結束專案審查的意見，1975年2月底至3月初，臥病在床的周恩來兩次約紀登奎、吳德、華國鋒談話，儘快結束專案審查。除與林彪集團有關的審查對象和其他少數人外，對絕大多數被關押受審查者予以釋放。許多官方文章對於周恩來在文革後期指示解放了許多被專案組審查的老幹部一事津津樂道，也有的拿出對周恩來有利的隻言片語作為證據，例如《周恩來年譜》記錄周恩來在1967年5月19日就專案組工作指示：要謹慎，要有證據，要有人證物證。然而這種證據所能證明的只是周恩來在中央專案組的地位。後期的幹部解放即使是周恩來的功勞，那麼周恩來也應當為專案組的倒行逆施負責！審查所謂"林彪集團"的專案審查是由周恩來總負責，同樣，審查劉少奇等革命元勛的工作也是由周恩來負責的。
在整個文革時期，整個專案組（包含中央和地方各層）調查過大約200萬個各級幹部。僅中共中央、國家機關副部長和地方副省長以上的高級幹部，被立案審查的即佔總人數的75％左右。在審查中，濫用專政手段，大搞逼供信，製造了數以百萬計的冤假錯案，加上受牽連的親屬和有各種社會聯繫的人，全國被株連的群眾達1億人。
長期以來，周恩來被認為是"大樹參天護英華"，和康生、江青等"迫害狂"極力打倒老幹部的形象形成了鮮明的對比。但是現在的材料表明，中央專案組是對黨政幹部進行迫害的主要法西斯機關。整個專案組都是在周恩來的直接領導下工作的，他領導和參與了"解放"一部分老幹部的工作，當然也參與了所謂"康生和江青的迫害活動"。不可否認，康生和江青有私慾的一面，但是周恩來對"五一六"的窮追不捨，不也是出於私慾嗎？更主要的方面則是，康生、江青、周恩來等人實際上是一個共同戰鬥的團體，都在為中央（很大程度上就是為毛本人或者為毛的路線）工作，要對中央專案組所犯下的包括審訊、調查、逮捕和實施眾多法西斯行為共同承擔責任。所有提交給毛澤東的要求立案調查的人員名單，都是在周恩來主持的專案組會議上預先討論通過，也包含了周恩來對於眾多專案組所提交報告的評語以及專案組所討論通過的結論，這些評語和結論無一不是令人髮指、怵目驚心。如果將周恩來在毛澤東指示下所保護的部分人的工作同其領導下的整個中央專案組所迫害的老幹部對比，周恩來的保護無疑是黯然失色，微不足道的。
