如果在降糖藥里挑一位「資歷老」「戰績穩」的代表，二甲雙胍大概毫無懸念地穩坐C位。但近些年，越來越多的研究逐漸發現了這位老將的「隱藏身份」。作為抗衰、抗癌界的「明星」，它的存在感反而越來越強。
此前，來自中科院的研究團隊發表於Cell的一項研究[1]用長達40個月的時間，系統評估了48隻食蟹猴的衰老狀態。結果發現，長期服用二甲雙胍的食蟹猴，在「衰老時鐘」上的生物學年齡竟然年輕了6.41歲，若換算成人類，相當於一次性「減齡」近20年。
並且，這種「青春重啟」甚至一路殺進了大腦，神經功能得到保護，認知衰退被明顯延緩，大腦的生物學年齡也悄悄倒退了約6年。
此時，很多人或許會問：二甲雙胍憑什麼？它到底是給細胞灌了什麼「返老還童湯」，才能一邊穩住血糖，一邊順手把衰老往回拉？
二甲雙胍能掐斷衰老的「炎症火源」
近日，來自來自哈佛大學等機構的研究團隊發表於Nature Aging的一項研究[2]給出了一個分子層面的解釋：二甲雙胍通過激活細胞內的能量感應器AMPK，啟動一套「內部清場」機制，促使ESCRT-III複合物中的關鍵蛋白ALIX被降解。結果，衰老細胞中那些本應老老實實待在細胞核里的染色質碎片，無法再通過核外出進入細胞質。少了這些「流竄」的DNA碎片，cGAS-STING這條專門負責點燃慢性炎症的通路，也就被從源頭抑制了。
細胞一旦步入衰老，它的內部會變得像一間年久失修的老屋，堆滿了不該有的「垃圾」，清理系統卻逐漸失靈。其中一類格外「扎眼」的垃圾，正是來自細胞核的染色質碎片。這些碎片本該被妥善處理，一旦流落到細胞質中，就會被細胞當作「異常入侵者」，迅速拉響炎症警報，推動衰老相關分泌表型（SASP）的出現。
然而，這些核內的「大塊頭」垃圾，究竟是如何突破核膜這道「城牆」，從細胞核被扔進細胞質的？因為，它們的尺寸遠遠超過核孔所能容納的極限，顯然不可能走「正規通道」。
研究人員很快想到了皰疹病毒。這類病毒在完成核內複製後，也面臨着「個頭太大、核孔走不了」的難題。它們通常藉助宿主細胞的內體分選所需轉運複合體III（ESCRT-III複合體），在核膜上完成膜剪切，從而成功「破壁而出」。
於是，他們大膽推測，衰老細胞會不會也在借用這條原本服務於病毒的「秘密通道」，把染色質碎片送出細胞核？
為了驗證這一點，研究人員利用CRISPR基因編輯技術，分別敲除了ESCRT-III中負責執行膜剪切的CHMP4B，以及調控ESCRT-III活性的ALIX。結果，在正常衰老細胞中，染色質碎片能夠順利出現在細胞質；而在缺失CHMP4B或ALIX的細胞里，這些「核內垃圾」卻被堵在門口，大量堆積在核膜處，形成一個個鼓包狀結構，遲遲出不去。
堵住「垃圾出口」後，一場本該響徹細胞的炎症警報被「靜音」了。具體而言，細胞質中的環狀GMP-AMP合成酶（cGAS），本應識別這些染色質碎片並迅速集結激活，但在敲除細胞中，它找不到目標，難以形成典型的激活斑點。
下游負責傳遞信號的干擾素基因刺激因子STING也無法正常激活，最終連NF-κB這一炎症「總指揮」都被困在細胞質中，進不了細胞核下達「生產炎症因子」的命令。
也就是說，堵住這條由ESCRT-III介導的「出核通道」，細胞依然會衰老，但那場擾動周圍環境的炎症風暴，可能不會發生了。
但即便知道了「垃圾運輸通道」的存在似乎還遠遠不夠，到底怎樣才能讓抑制衰老相關慢性炎症更有「實操性」呢？
研究人員又靈機一動，他們聯想到限制熱量、減少糖分攝入，是延緩衰老的經典策略。他們發現，在眾多營養限制方式中，唯獨限制葡萄糖，能顯著降低關鍵蛋白ALIX的水平。無論細胞是否衰老，只要葡萄糖不夠，ALIX就會「消極怠工」，染色質碎片這堆「垃圾」也無法被順利釋放到細胞質中。葡萄糖越低，細胞質里的染色質碎片就越少。同時，那些驅動慢性炎症的SASP因子也顯著減少。
但細胞是如何察覺「糖不夠了」，並把這個信息準確無誤地傳遞給ALIX的？
當然，這就涉及到細胞內核心的能量傳感器——AMPK了。AMPK在低糖狀態下迅速被激活。研究者通過敲除AMPK發現，一旦失去這個能量感知中樞，低糖環境就再也無法降低ALIX的蛋白水平。
這自然而然讓研究人員想到了二甲雙胍。作為經典的AMPK激活劑，二甲雙胍在正常生理糖濃度下，就能顯著降低ALIX的蛋白水平。
不過，紙上得來終覺淺，還是要看體內實驗。隨後，研究者在年齡超過2歲的自然衰老的小鼠飲水中加入二甲雙胍，持續3周。他們在這些小鼠的衰老腸道中觀察到了與細胞實驗高度一致的變化：能量感知器AMPK被激活，關鍵轉運因子ALIX被壓低，那條原本在衰老細胞中悄悄「漏火」的染色質碎片外逃通道被有效堵住。隨之而來的，是細胞質中染色質碎片的明顯減少，cGAS–STING信號減弱，NF-κB被擋在了細胞核外。
並且，二甲雙胍並沒有「一刀切」地壓制免疫反應。它既不會干擾細胞對急性外源DNA（例如病毒感染）的應答，也幾乎不影響線粒體DNA的釋放。這說明，它並不是在簡單「滅火」，而是精準地攔截了衰老細胞自己製造的炎症源頭。
ATP和乳酸合作「點燃」PI3K/AKT信號
二甲雙胍聯合給癌症「踩剎車」
不僅如此，二甲雙胍甚至還在抗癌界「出圈」了。此前，來自中國醫學科學院團隊發表於Signal Transduction and Targeted Therapy的一項研究[3]可謂是大秀二甲雙胍抗癌「神功」。
眾所周知，在腫瘤細胞眼裏，能量幾乎就是「命根子」。而二甲雙胍下手的第一步，正是盯准了這一點。研究團隊發現，它能夠抑制糖酵解這一關鍵供能通路，削減癌細胞體內ATP的供應。能量一旦吃緊，許多依賴ATP持續驅動的致癌信號也就難以為繼，其中就包括PI3K/AKT這條促增殖通路，原本高速運轉的「生長引擎」被迫踩下了剎車。
但二甲雙胍並不滿足於單點打擊。當它與能夠破壞乳酸穩態的藥物syrosingopine聯手時，攻擊路徑被進一步放大。一邊是能量供給被掐斷，一邊是代謝廢物的平衡被打亂，兩條壓力同時疊加，相當於從前後兩端「夾擊」癌細胞。
結果，胃癌細胞的惡性特性被明顯削弱，腫瘤生長也隨之受到抑制。
可以說，二甲雙胍「本職」是穩血糖，「副業」卻拓展到了抗衰老、抑腫瘤等多個領域。未來，這位低調的「六邊形戰士」還會在哪些意想不到的戰場上施展身手？
註：研究主要基於體外實驗，在人類中的普適性仍需進一步驗證，且未深入探究STING激活及與NF-κB結合的具體機制。
