肥胖問題在全世界日益嚴峻——如今每6個人里就有1個人達到了肥胖的標準，並且肥胖症發病率還在急劇上升，這使得體重管理已經成為個人和社會都亟需重視的事情。2023世界肥胖圖譜（The World Obesity Atlas2023）顯示，如果我們不採取任何行動，那麼到2035年，全球超重和肥胖人口將會超過40億。
為了應對肥胖，人們探索了各式各樣的減肥方法，有五花八門的飲食干預（例如熱量限制、間歇禁食），還有近年不斷湧現的新型藥物。比如以胰高血糖樣肽-1（GLP-1）為靶點的新型減重藥物展現了驚人的效果，2021年獲批用於控制肥胖症或超重的司美格魯肽（semaglutide），其臨床試驗結果顯示，治療68周後，患者體重平均降低近15%，近三分之一的患者體重減輕超過20%，達到了有史以來獲批減肥藥物未曾達到的水平；2023年獲批用於減重的tirzepatide在臨床試驗中同樣表現出色，在試驗使用的最高劑量下，經過72周，三分之一的患者能夠減輕超過58磅（約52.6斤），相當於體重減輕25%。
而在本周剛剛上線《自然》的一篇研究論文中，科研人員展示了一種新的減肥思路，其減重的速度和幅度更是可觀：在短短一周內體重下降幅度就達到了30%！雖然目前這種思路還只是應用在了實驗室小鼠身上，但紐約大學格羅斯曼醫學院的研究人員在論文中指出，新發現為解決一系列代謝疾病和日益嚴重的肥胖危機提供了策略建議。
這種減肥新策略的核心在於限制特定氨基酸的攝入。研究人員首先設計了一系列實驗，考察和比較去除個別氨基酸對小鼠體重增加的影響。實驗結果顯示，與限制其他各種必需氨基酸相比，限制非必需氨基酸中的半胱氨酸（cysteine）導致的體重減輕最為顯著。
半胱氨酸屬於非必需氨基酸，也就是說機體能夠自身合成或從其他氨基酸轉化來獲得，不一定非從食物中直接攝取。因此，為了讓小鼠最大限度缺乏半胱氨酸，研究人員通過基因工程改造了小鼠首先使其缺乏半胱氨酸合成能力，同時餵食特製的不含半胱氨酸的食物。結果就是，這些小鼠在短短一周時間裏體重就下降了30%。
▲相比限制其他必需氨基酸，缺乏半胱氨酸導致最顯著的體重減輕
為何剝奪半胱氨酸會對體重有如此巨大的影響？研究人員分析細胞的代謝途徑後發現，在缺少半胱氨酸的情況下，細胞為了獲得能量而燃燒碳水化合物和脂肪的方式會發生改變，導致儲存的脂肪迅速燃燒，並減少脂肪的生成。
具體機制來說，半胱氨酸的缺乏快速激活了細胞的整合應激反應和氧化應激反應，導致輔酶A（CoA）水平顯著下降。CoA顧名思義是很多酶的輔助因子，已知參與數百個中間代謝反應。伴隨着CoA水平下降，細胞的代謝效率變得十分低下，那些無法被有效利用的中間代謝產物只好被排出體外，最終體重迅速下降。但這種減重易於逆轉，在補充半胱氨酸的攝入後，小鼠的體重仍會恢復。
研究人員興奮地指出，過去對於CoA如何影響成年小鼠的代謝所知甚少，「這些令人驚訝的研究結果揭示了極低的半胱氨酸水平會通過激活一個相互關聯的生物學途徑引發小鼠快速減脂。」
▲研究機制示意圖
作者同時指出，這些關於代謝基礎的發現有一個關鍵任務，那就是推動開發臨床上有效的代謝疾病干預方法和體重管理方法。由於實驗中小鼠的體重暴跌源於從基因和飲食上雙重剝奪半胱氨酸，下一步研究人員首先計劃確認這兩部分分別對於體重有多大的影響。
在飲食方面，很難真正實現無半胱氨酸的飲食，因為這種氨基酸廣泛存在於日常的飲食中。對於想要減少攝入半胱氨酸的人來說，可以減少紅肉的攝入，增加水果、蔬菜和豆類，因為水果、蔬菜和豆類的半胱氨酸及其前體（含硫氨基酸蛋氨酸）的含量要比紅肉低得多。此外，考慮到半胱氨酸參與細胞中的許多通路，直接通過藥物抑制半胱氨酸的產生並將其清除也可能有副作用，比如導致器官容易受到日常毒素的影響。研究人員認為將來可行的方向是在不完全去除這種氨基酸的情況下模擬出實驗中因半胱氨酸缺失而增加燃脂的過程，最終在人類中誘導體重減輕的結果。
