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鄭好:瑞德西韋的失敗…一款曾讓世界充滿希望的葯的真相

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一些讀者會問:那些毒所總在蒐集、研究甚至設計病毒,難道他們都不負責「研發解藥」么?這不太符合「武俠世界觀」吧?圖樣圖森破了,解藥的研製方雖然不是毒所,但肯定是毒所的「關係戶」比如吉利德這樣的公司,不然「天價差旅費報銷」就不會永遠是英語社交媒體討伐的梗了。

3月17日,美國着名醫學科普站Statnews撰文指出:瑞德西韋在對抗病毒的戰場上的能力被過分高估了,實驗的最終結果很可能讓世人失望……不愧是客觀的科學媒體,比國內帶貨推銷的磚家、大V們要客觀、嚴謹、真誠多了…

簡短回答一些讀者的敏感問題

感到不適者請繞道

咱們可以查到的英語信息有以下證據節點

2015年武漢病毒研究所石正麗女士的英語論文顯示

這位住在武漢的美國院士配合她的美國僱佣方

編輯並培養出了一種新的冠狀病毒

新病毒並非自然界中的小動物所攜帶的

人造病毒具有更強的傳染性

這項科學研究的美國出資方之一

就是瑞德西韋的母公司吉利德

吉利德急切地推銷着不受待見的化合物

然而瑞德西韋10多年以來的實驗表現卻並不好

它沒有通過FDA認證甚至沒做雙盲實驗

叫囂100%有效的雞血文

卻依然在社交媒體瘋狂收着智商稅

英語報道原始鏈接:

1瑞德西韋真的是救命神葯?

大約是在十年前,一組美國化學家發明了一種複雜化合物,他們簡單地稱之為3A,之後,在實驗室的實驗中,這種化合物被用來對抗許多不同的病毒。一開始是埃博拉病毒,後來是一種冠狀病毒(中東MERS病毒譯註)…

現在,這種化學分子的直系後代——吉利德科學公司的瑞德西韋(Remdesivir也被磚家們稱作「人民的希望」譯註)——正被緊急送往患有新型冠狀病毒感染的病人那裡,希望它能降低新冠病毒的強度和持續時間,減輕這場瘟疫對人類健保體系製造的空前壓力。

在各國科學家和政府爭相尋找治療新冠肺炎的方法之際,瑞德西韋在聚光燈下走上了一條通往中心舞台的路。作為一個十分普通的,還沒有過審的抗病毒候選藥物,少數研究人員最近把它扔向了全世界的一系列新病毒,並觀察它可能在哪個領域遭遇困境。

在美國聯邦納稅人的資助和公司的支持下,它從吉利德的實驗室,一躍成為學術風暴的中心。它不斷地在被其他冠狀病毒如SARS和MERS感染的細胞和動物身上發現潛在的商機,然而諸多病原體並沒有造成持續的全球性危機。

多年以來,吉利德主要致力於將瑞德西韋引入人體試驗,並爭取美國政府能批准,它被試用於一種截然不同的感染源:埃博拉病毒。然而,這個過程非常不成功。

然而,沒有什麼比病毒疫情更能打破所有可能選擇的通道玻璃門了。

瑞德西韋目前正在5項新冠肺炎臨床試驗中進行測試,這些試驗以驚人的速度推進着。它是通過一個富有同情心的使用程序交付給一些病人的,包括在美國的第一個病例。第一次試驗的結果,預計只能在下個月公布,不過一些美國分析師,已經根據少數病人的少量數據,對實驗前景表示出深深的擔憂。

醫學專家之外的那些人,對這種葯的期望很高。到目前為止,美國FDA還沒有批准任何冠狀病毒感染的治療方法,而瑞德西韋卻成了任何候選藥物的開發過程中推進最遠的,這主要得益於一些國家政府官員的推崇。

世衛組織的官員布魯斯·艾爾沃德上個月公然說:「我們認為目前只有一種藥物可能有真正的療效……那是瑞德西韋。」然而他說這話,卻是該葯的臨床實驗還沒有做的情況下……

2020年1月20日,當第一例已知的美國新冠肺炎患者被送到位於華盛頓州埃弗雷特的普羅維登斯地區醫療中心時,他的病情其實並沒有那麼嚴重。

這名年僅35歲的男子,有呼吸道感染最常見的癥狀,發燒和咳嗽,但是,並沒有發生呼吸困難,也沒有肺炎的跡象,尤其是肺囊沒有發炎。但大約在那個時候,他的主治醫生,看到了一份來自中國的報告,詳細描述了那裡的一些病人在發病的幾天裡出現了更嚴重的癥狀。

醫院傳染病科科長喬治·迪亞茲說:「這使我們對這種疾病的惡化感到耳目一新。」

幾天之後,這名男子就開始出現呼吸急促和需要氧氣的癥狀。這名男子曾在中國武漢探望家人,據信疫情已經開始,並於1月15日返回華盛頓。X光片顯示出了肺炎。

迪亞茲告訴疾病控制和預防中心的官員,病人病情正在惡化,他每天都和這些官員會談。疾控中心於是建議醫生,可以大膽嘗試一些市面上找不到的實驗性的藥物,並提到了吉利德的瑞德西韋。

醫院的負責人通過這個渠道,聯繫到了吉利德公司,就提供這種藥物的問題取進行了會談,然後,獲得了食品和藥物管理局的臨時批准,通過一個富有同情心的使用計劃來治療病人,該計劃允許在臨床試驗以外的特定情況下給予未經批准的藥物。然後,吉利德公司通宵達旦把葯送到醫院。

醫療小組在《新英格蘭醫學雜誌》的一篇病例報告中寫道:「瑞德西韋靜脈注射治療於第7天晚上開始,未觀察到任何不良反應。」「第二天他開始感覺好多了。」

迪亞茲回憶說:「我們知道,他是這個星球上第一個獲得這種藥物的病人,所以我們非常有興趣看到結果,希望他能有所改善。」

然而,一個年輕病人的康復,並不能證明這種藥物是有效的(許多在家隔離的輕症病人不吃藥也康復了)。這就是,必須將瑞德西韋與安慰劑進行分組比較的大型試驗的切入點。

Remdesivir之所以能如此迅速地進入臨床研究,在醫學上有兩個關鍵原因。首先,由於它在埃博拉病毒疫情中的使用,人們普遍認為,它對人類也許是安全的。第二,它有大量臨床之前的數據——也就是實驗室實驗中細胞和受感染動物的研究數據——表明它可以緩解一些病毒感染。

就在上個月,來自吉利德和美國國家過敏和傳染病研究所的研究人員發表的一項研究表明,瑞德西韋曾有效抑制了MERS病毒在感染猴子體內的複製速度。

這項臨床前研究的大部分工作,是由美國衛生研究院、學術實驗室和吉利德公司合作進行的,由美國抗病毒藥物研發中心AD3C領導。該中心是美國衛生研究院資助的項目,由伯明翰阿拉巴馬大學(University of Alabama at Birmingham)資助,自2014年以來,一直在尋找的對可能的新病毒的治療。

由於藥物篩選顯示,瑞德西韋有可能成為冠狀病毒領域的葯,它被送入AD3C的手臂,AD3C專註於這個家族,該項目由范德比爾特大學的馬克·丹尼森和北卡羅萊納大學的拉爾夫·巴里克領導。從大約2015年開始,在吉利德的資金支持下,他們和實驗室的科學家們,已經拉開了瑞德西韋究竟是如何減緩冠狀病毒複製的研究工作的帷幕,並試圖證明它可以阻止病毒在受感染的動物身上繁殖。

當時研究人員獲得了國家衛生研究院的額外撥款,讓瑞德西韋進入了動物臨床試驗,並被認為其實驗目標可能是MERS病毒,自2012年開始感染人類以來,MERS已造成858人死亡,確診了近2500例病例,主要發生在沙特阿拉伯。但即便如此,他們也在思考他們正在研究的藥物,如何用於下一個溢出效應——當可能的病毒從動物跳到人身上時。

北卡羅來納州冠狀病毒專家蒂姆·謝漢(Tim Sheahan)說:「我們一直認為冠狀病毒是一個正在發展的家族。

儘管有這樣的期望,那些多年來一直在這些項目上辛勤工作而沒有大張旗鼓的研究人員發現,自己現在措手不及了。

謝漢說:「像我這樣的人,做基礎科學的人,司空見慣的是,我們所做的工作對改善人類健康沒有明顯的直接意義。」…「很難想像,我們在北卡羅來納州的實驗室裡所做的工作能夠拯救全世界人民的生命。這是令人難以置信的感覺,但像我這樣的人體驗到這一點是令人驚訝和不同尋常的。」

前美國陸軍埃博拉研究員吉恩·奧林格說:「但是,如果瑞德西韋有希望作為埃博拉病毒的解藥,它又如何能對抗冠狀病毒呢?他們的病毒基因族系是如此的不同,我們說起冠狀病毒和埃博拉病毒,就像說起了長頸鹿和大象,」,他現在是非盈利研究機構MRI Global的科學顧問。

訣竅在於,瑞德西韋似乎不會直接追蹤病毒。相反,它的目標是病毒用來自我複製的系統,就像你在公司範圍內惡作劇般劫持你辦公室的複印機。

這些病毒的基因組由一條RNA鏈組成。為了複製他們自己,他們依靠一種叫做聚合酶的分子把病毒基因組的各個組成部分串在一起。這些就像我們認為構成DNA的「字母」。

Remdesivir是一種「模擬物」,旨在模擬RNA中一個字母腺苷的外觀。它看起來如此相似,以至於聚合酶可以在不知不覺中提取它,而不是真正的腺苷,並將其插入正在構建的病毒基因組鏈中,就像從夏令營帶回家的雙胞胎一樣。一旦安裝到位,模擬設備就起到了保護蓋的作用,防止任何額外的部件串在上面。這使得這條鏈缺少完整的基因組。病毒不能繼續複製或感染其他細胞。

丹尼森范德比爾特實驗室的博士後研究員瑪麗亞·阿戈斯蒂尼說:「聚合酶幾乎是意外地抓住了它,並用它代替了腺苷,有時候聚合酶會把它搞溷。」

當時認為這種藥物可以抑制冠狀病毒和埃博拉病毒,因為它們的聚合酶相似,以至於它的斗篷和匕首操作愚弄了它們。(與此同時,Remdesivir似乎對其他與聚合酶形式無關的病毒不起作用。)

就像一首糟糕的歌曲清除了舞池,瑞德西韋可以清除一個人體內的病毒水平,只要它能干擾足夠多的複製。研究人員說,瑞德西韋有效的關鍵前提是病毒必須在感染剛開始時就得介入,因為病毒那時候忙着複製。

在患有嚴重疾病的患者中,病毒本身並不是最主要的問題了。人體自身的免疫系統會反應過度,導致繼發性併發症,造成各種器官損傷。一旦器官損傷的過程開始,抗病毒藥物就不能阻止病情了。

UAB的傳染病專家理乍得·惠特利(Richard Whitley)是抗病毒聯合會的協調人,他說:「如果你等到有人在ICU使用呼吸機治療,那就太晚了,你不會做這類該死的事。」

「當瑞德西韋去年在埃博拉病毒試驗中失敗時,這是一個令人極其失望的事實,」吉利德公司的希勒說道。但他辯稱,這使該公司的注意力重新集中在該藥物的其他可能的目標上。

他們當然不用等太久。

去年12月,WH爆出神祕肺炎病例。一月初,一種新冠狀病毒的消息傳來。「在那一刻,我們就開始準備了,」希勒說。

而當中國科學家公布了病毒的基因組時,吉利德公司將注意力集中在了含有複製機配方的部分——聚合酶上。他們發現它與SARS中的版本幾乎相同,這表明瑞德西韋也可能對這種病毒起點作用。「這對我們來說,是一個非常強烈的信號,」他說。

目前在新冠疫情中,有5個雷德西韋的臨床試驗:兩個由中國科學家在進行,一個研究對象嚴重感染,一個研究對象輕度感染;一個由NIAID出錢贊助;兩個由吉利德公司出錢贊助,在世界上有大量病例的國家,他們研究不同的疾病嚴重程度和給藥方桉。這一現象扭轉了吉利德長期找不到人體實驗志願者的情況。

該葯在試驗中會取得成功嗎?大多數病毒專家認為該葯應主要用於有更嚴重癥狀的患者和住院患者——約15%至20%的病例。然而,美國醫學觀察家們也提出了一些可能會使試驗失敗的觀點。其一,這一過程進展如此之快,以至於分析人士懷疑是否選擇了最佳劑量。他們還指出,中國的一項人體試驗,包括了12天前開始出現癥狀的患者。有人擔心,介入可能已經太晚了。

Evercore ISI分析師Umer Raffat上週在一次演講中表示:「總體的試驗可能沒有人們想像的那麼壯觀。」……但是,拉法特補充說,早期開始治療的患者的結果可能表明,如果在癥狀出現後很快給葯,這種藥物似乎是有效的。

另一個需要仔細研究的細節是:靜脈注射到血液中的藥物能否到達清除呼吸道感染所需的細胞位置?

內布拉斯加州大學醫學中心傳染病專家、NIAID贊助的新冠病毒試驗的調查員安德烈·卡利爾描述道:「從之前的臨床觀察來說,我們不知道瑞德西韋進入肺部的量,是否足以使病毒下降。」…「這是我們進行進一步研究的部分原因。」

瑞德西韋可能是一個先驅,但其他的努力正在制定新冠病毒的總和治療方桉。病毒學家們說,他們正在密切關注北卡羅來納州范德比爾特大學和埃默里大學的研究人員尋找的一位候選藥物,該候選藥物以各種形式被確定為NHC、EIDD-2801和EIDD-1931。雷根尼龍製葯公司(Regeneron)和其他生物製葯公司一樣,正在研究一種新的治療方法。雷根尼龍曾在瑞德西韋實驗宣告失敗的同一項試驗中,成功地控制了埃博拉病毒。

另外,一些專家建議,使用含有新冠肺炎倖存者血液的抗體,作為主要治療,而非瑞德西韋這類未經雙盲試驗的葯。事實上,中國醫療隊帶到意大利的援助「物資」裡,就有倖存者血漿……而白宮主人也從來沒有提及過瑞德西韋。

2瑞德西韋的老闆過於着急?

是的,已經十多年了,對於開發瑞德西韋的公司吉利德來說,不着急,是不可能的。遲遲不能證明它對任何一種病毒的決定性功效,而尋找人類實驗體又十分艱難,在美國找志願者太難了,大家都不想做小白鼠……

吉利德不只是開發藥物,它也出資參與自己的藥物是否可用於新病毒的科學研究;從可以查找到的科學論文看,五毒所S女士的美國科研夥伴之一Vineet D Menachery博士(研製新病毒實驗的聯合署名人)在2017年吹噓一款化合物可以成功抑制新冠狀病毒的論文,的出錢方中,剛好有吉利德公司;

自然科學雜誌原始鏈接

https://stm.sciencemag.org/content/9/396/eaal3653

而被吹噓的化合物,其實就是它的招牌產品瑞德西韋。有趣的是,2017年歲末還並沒有出現人獸共患的冠狀病毒的全球疫情……在論文的致謝段落處,竟然列出了醫療界的潛規則川普粉絲唾罵的那種):MRD前往吉利德科技公司討論該項目的差旅費由吉利德報銷的事宜……

狠狠劃紅線處譯文大致為:與吉利德公司關聯的作者是公司的僱員,可能擁有公司股權。MOC,JYF,RJ,RLM,ASR和DS被列為國際申請,由吉利德公司提交的PCT/ US2016/052092涉及治療冠狀病毒科病毒感染的方法。

VDM博士與武漢病毒研究所所石正麗女士以及其他美國科學家研發了什麼新病毒?

英語自然科學官網鏈接如下:

https://www.nature.com/articles/nm.3985?fbclid=IwAR0iTTfDlT-uxNFPtvQH-xFrF6QaF1hKE1Ey2TPrEi17XfFUElbpUlAosDc

標題是:一個類似SARS的蝙蝠冠狀病毒群顯示了在人群中出現的可能性。

正文看不懂的人太多,只不過記錄了他們創造一種新病毒的過程,以及可能對人體造成的危害……翻譯文末每一位作者的分工倒是很輕鬆:

武漢病毒研究所石正麗女士的朋友,後期一直為吉利德的瑞德西韋打廣告的那位科學家VDM是此項科學研究的「設計者」;

VDM先生不僅是新病毒實驗的設計者、協調者,還是文稿作者。S女士搜索、分析並提供了病毒SHCO14的基因序列和質粒,其他參與者是設計病毒過程中其他工序的執行者,最後才是資金提供者的署名……

一些讀者會問:那些毒所總在蒐集、研究甚至設計病毒,難道他們都不負責「研發解藥」么?這不太符合「武俠世界觀」吧?圖樣圖森破了,解藥的研製方雖然不是毒所,但肯定是毒所的「關係戶」比如吉利德這樣的公司,不然「天價差旅費報銷」就不會永遠是英語社交媒體討伐的梗了。

論文中的幾句英語還是發人深省的:

Therefore, to examine the emergencepotential(that is, the potential to infect humans) of circulating bat CoVs, webuilt a chimeric virus encoding a novel, zoonotic CoV spike protein—from theRsSHC014-CoV sequence that was isolated from Chinese horseshoe bats—in thecontext of the SARS-CoV mouse-adapted backbone. The hybrid virus allowed us to evaluate theability of the novel spike protein to cause disease independently of othernecessary adaptive mutations in its natural backbone.

所以為了研究蝙蝠冠狀病毒疫情出現的可能性,即人類受到蝙蝠冠狀病毒感染的可能性,我們設計並創造了一個嵌合病毒,從中華菊頭蝠分離出來的RsSHC014-CoV病毒的基因序列裡,編碼了一個新型的方便人畜共患的冠狀病毒尖刺蛋白,將其置於SARS冠狀病毒基因中樞的環境下。這個新合成的病毒允許我們,分析新型的尖刺蛋白入侵人類導致疾病的能力,即在其自然的基因主序之上,不受到其他適應性變異而影響的情況下,導致疾病的能力。

責任編輯: 江一   轉載請註明作者、出處並保持完整。

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