怎樣活得更好，讓自己狀態更佳？人類從未停止對這個問題答案的追尋。
早在千年前，道家修行者就追求了「辟穀」這種清靜入定的極致修行方式。《莊子·逍遙遊》中就描寫過一個「不食五穀，只靠吸風飲露存身」的「藐姑射山神人」。彼時，辟穀是一種修身養性的途徑，仿佛能把所有塵世慾念都拋之九霄雲外。餓上一餓，整個人都變得更清清朗朗。
而現代「精緻牛馬」同樣信奉節食的力量，他們紛紛把把奶茶、炸雞拉入「黑名單」，堅信忍住這一口美味，就能贏得更輕盈的人生。
餓一餓，啟動線粒體自噬
近期，復旦大學研究團隊發表於Nature的一項重磅研究[1]更是揭示了「餓一餓」令人意想不到的好處。這項研究發現，短期飢餓通過降低細胞質乙酰輔酶A（AcCoA）的水平，激活線粒體自噬受體NLRX1，由此觸發選擇性線粒體自噬，這不僅能清理老化損壞的線粒體，還可能改善健康狀態。而阻斷線粒體自噬，能提升抗癌療效。
眾所周知，線粒體負責產生能量，但也容易受損。老化或受損的線粒體如果不能被及時清理，就會堆積在細胞內，產生大量自由基，引發氧化應激，加速細胞衰老。
當然，細胞自有其清理機制，其中之一就是「線粒體自噬」。顧名思義，就是細胞有選擇地吞噬並降解掉不需要的線粒體。
這時候，細胞可用的資源短缺，它們不得不開始重新規劃。
隨後，研究團隊在多種細胞中模擬「輕度飢餓」來觀察細胞究竟發生了什麼變化。他們用5mM的葡萄糖和2mM的穀氨酰胺給細胞配置了「減配餐」。沒想到，細胞的反應比想像中還要積極，它們啟動了線粒體自噬，線粒體蛋白隨之減少。
而且這個過程並不依賴AMPK或mTOR這些感受營養狀態的經典通路，研究團隊找到的是AcCoA這一關鍵「信使」。
AcCoA參與能量代謝、脂肪合成，也是蛋白質乙酰化的底物。正常情況下，它會告訴細胞：營養是否充足，能量夠不夠用。但一旦飢餓來臨，AcCoA的水平會顯著下降，細胞收到「資源短缺！請優先處理低效線粒體」的信號，於是線粒體自噬啟動。
那AcCoA水平下降，是怎麼被細胞感知的呢？顯然，這就需要一個「受體」。
為了找到這個受體，研究人員利用全基因組CRISPR篩選，觀察哪些基因的敲除會影響飢餓誘導的線粒體自噬。結果，NLRX1蛋白脫穎而出。他們發現，只要敲除NLRX1基因，即使AcCoA水平下降，線粒體自噬也無法啟動。
從機制上來說，當營養充足、AcCoA水平高時，它會牢牢結合在NLRX1蛋白的LRR結構域上，下游的線粒體自噬信號因此被抑制。可一旦營養不足（例如進入短期飢餓狀態），AcCoA水平隨之下降，NLRX1得不到足夠的結合，原本被抑制的通路就會被釋放出來。於是，線粒體自噬像是被拉開了閘門，開始啟動清理流程。
這也從分子層面解釋了為什麼適度飢餓可能會對健康有益：通過AcCoA-NLRX1軸，細胞可以在營養匱乏時主動清理掉老舊線粒體，維持細胞器的質量，從而提升整體細胞健康水平。
當然，這項研究沒有止步於此，它還有極高的臨床轉化價值。研究團隊發現，當用KRAS抑制劑處理胰腺癌細胞時，癌細胞竟然也會啟動線粒體自噬，而且正是通過下調乙酰輔酶A、激活NLRX1這條通路。
事實上，這是癌細胞的「自救機制」。KRAS抑制劑在殺傷癌細胞的同時，會引起氧化應激。而癌細胞通過啟動線粒體自噬，清理掉產生大量自由基的線粒體，反而降低了內部氧化壓力，從而得以存活。
既然這樣，何不破壞癌細胞的自救之路呢？於是，研究團隊敲除了NLRX1基因。這時候，癌細胞對KRAS抑制劑變得異常敏感。
在動物模型中，這一效果得到印證。相比只用KRAS抑制劑，聯合敲除NLRX1或使用自噬抑制劑能更顯着地抑制腫瘤生長。這意味着，通過阻斷線粒體自噬，或許能夠增強KRAS抑制劑的抗腫瘤效果。
總體而言，這項研究揭示了，胞質AcCoA是一種信號代謝物，它能直接結合線粒體自噬受體NLRX1的LRR結構域並維持其自抑制狀態，從而調控線粒體自噬。並且，該AcCoA-NLRX1軸還介導了KRAS抑制劑誘導的線粒體自噬並促進腫瘤細胞耐藥。
餓一餓，還能餓出「長壽基因」？
不光這樣，餓一餓還會放些其他的「大招」，比如延長壽命，而這種壽命延長的作用甚至能遺傳給子孫後代。
美國貝勒醫學院研究團隊發表於Science的一項研究[2]發現，在一種線蟲體內特異性地調控溶酶體中的關鍵分子，結果不僅線蟲自己活得更久，壽命延長高達53%，連它的子孫後代都享受到了「長壽紅利」，一代傳一代，居然延續到了第四代。
一切得從LIPL-4基因說起。它能啟動溶酶體的脂解反應，也就是分解脂肪、清理細胞垃圾的過程。當研究人員在線蟲的腸道中過表達溶酶體酸性脂肪酶（LIPL-4）後，線蟲的壽命顯著延長。而且，這種「延壽特權」竟還傳給了它們的後代。
這下就有意思了，明明基因沒變，後代為什麼也能「繼承」長壽？
通過對比lipl-4過表達線蟲與野生型線蟲的組蛋白修飾水平，研究者發現，長壽線蟲體內的組蛋白H3在第79位賴氨酸上的二甲基化和三甲基化水平（H3K79me2和H3K79me3）顯著升高，而且這些甲基化信號恰好集中在基因開關最敏感的區域。這意味着，LIPL-4啟動的溶酶體脂解，能通過調節H3K79甲基化的方式，重新塑造基因的表達模式，讓壽命的「程序」被改寫。
進一步分析發現，在那些LIPL-4過表達的線蟲中，his-71（編碼組蛋白變體H3.3）的轉錄水平顯著上升。
不過，這一「長壽信號」並非只停留在腸道。它還會穿越組織邊界，從腸道一路「搭乘」卵黃蛋白進入生殖系。到達目的地後，專門在生殖系表達的甲基轉移酶DOT-1.3會為HIS-71打上H3K79甲基化的「長壽印記」，這種印記隨生殖細胞傳遞給下一代，從而實現壽命的跨代延長。
當然，LIPL-4也沒有「孤軍奮戰」。無論是抑制mTORC1、激活溶酶體上的AMPK，還是在線蟲幼蟲期經歷一段「飢餓訓練」，都能激活his-71和H3K79甲基化，把代謝信號轉化成可以遺傳的「長壽密碼」。
總的來說，這項研究揭示了，飢餓通過激活溶酶體代謝途徑，增加組蛋白H3.3變體的表達和其在K79位點的甲基化，從而延長壽命並實現這一效應的跨代傳遞。
感覺餓，還能重塑免疫
此時，可能會有人站出來反駁「餓肚子的感覺可不好受，忍不了一點，餓了還是得吃才行」。但其實，很多時候我們並沒有真的缺能量，而是大腦「感覺餓」。（也或者只是單純覺得嘴巴閒着無事可干，想吃點東西。比如讀論文的時候感覺很餓，於是猛炫零食，實際上剛吃過飯。）
此前，曼徹斯特大學的研究團隊發表於Science Immunology的一項研究[3]發現，只要大腦「覺得餓」，免疫系統就會開始忙碌，即便身體根本沒缺能量，免疫細胞也會隨之調整。
研究人員觀察到，當人類或小鼠禁食超過約20小時後，血液中Ly6Chi這種單核細胞會明顯減少。這類細胞是免疫系統的「急先鋒」，在感染或組織損傷時，它們會第一時間趕赴現場，清除病原體和受損組織。但在動脈粥樣硬化、代謝綜合徵乃至部分癌症中，常常「用力過猛」，造成組織損傷，反而加重病情。
於是，他們開始思考：Ly6CHi細胞減少，究竟是因為體內「糧草」不足，免疫系統不得不「節衣縮食」？還是因為大腦在感知到飢餓後，主動發出某種「抑制信號」？
因此，他們決定直搗「中樞」，鎖定了下丘腦中的AgRP神經元這一大腦中「飢餓感」的主要製造者。當研究人員通過化學遺傳學手段激活這些神經元，令小鼠產生「假性飢餓」時，短短4小時內，小鼠血液中Ly6CHi單核細胞數量便顯著下降。
也就是說，即便營養並沒有真正匱乏，僅憑「大腦以為餓了」，免疫系統就會迅速作出反應。
那麼，深藏於顱內的AgRP神經元，究竟是如何「遠程操控」外周免疫系統的呢？研究團隊進一步追蹤信號通路，發現當AgRP神經元被激活時，它們通過交感神經抑制肝臟的mTOR信號通路，從而減少趨化因子CCL2的分泌。CCL2是招募Ly6CHi單核細胞的重要信號分子，當它的水平下降時，這些免疫細胞的數量也隨之減少，免疫反應因而被調節。
總的來說，這項研究揭示，AgRP神經元一方面驅動我們尋找食物、補充能量，是生存本能的「發動機」；另一方面，它們又能跨越能量狀態的限制，獨立地調節免疫系統的運作節奏。
看來，餓一餓還真不賴。線粒體在更新，細胞在煥活，壽命都有可能延長。淺餓一會兒，免疫系統也能調整得靈活又高效～不過，要是實在餓得受不了，還是得及時補充能量的，「極端飢餓」還是達咩～
註：研究[1]主要基於細胞系和小鼠模型，並且結論未明確在不同KRAS突變亞型腫瘤中的普適性；研究[2]基於線蟲模型；研究[3]基於小鼠模型，在人類中的外推性仍需進一步驗證。
參考資料：
[1]Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y.et al.Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy.Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x
[2]Qinghao Zhang et al.,Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations.Science389,1353-1360(2025).DOI:10.1126/science.adn8754
[3]Cavalcanti de Albuquerque JP, Hunter J, Domingues RG, Harno E, Worth AA, Liguori FM, D'Alessio A, Aviello G, Bechtold D, White A, Luckman SM, Hepworth MR, D'Agostino G. Brain sensing of metabolic state regulates circulating monocytes. Sci Immunol.2025 Apr4;10(106):eadr3226. doi:10.1126/sciimmunol.adr3226. Epub2025 Apr4. PMID:40184437.
