儘管學術造假很大程度上推翻了Aβ*56寡聚物的研究方向，但並不意味着「β澱粉樣蛋白假說」也被動搖了根基。
Aβ澱粉樣蛋白假說是阿爾茨海默症所有致病假說中，流傳最久的。它的出現還要從阿爾茨海默症的發現者阿爾茨海默先生說起。1906年，德國病理學家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大腦後，觀察到了腦中的斑塊與其他蛋白沉積。但他並不知道他們的具體組分是什麼。直到1984年，科學家們發現這些斑塊的主要組成部分是Aβ澱粉樣蛋白。1991年，人們找到了家族性阿爾茨海默症的一些突變基因，發現它們編碼了Aβ澱粉樣蛋白的前體。這些不同時期零零散散的證據拼湊在一起，似乎暗示了Aβ澱粉樣蛋白的沉積可能誘發了一系列反應，並損害了神經元的功能，從而導致了阿爾茨海默症的痴呆症狀。Aβ澱粉樣蛋白假說也因此出現。人們開始相信阻止Aβ澱粉樣蛋白的沉積，應該是最合理的治療策略。
1906年，最早描述阿爾茨海默病的德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默醫生
瑞典烏普薩拉（Uppsala）大學醫學院教授李晉萍告訴本刊，此次論文造假並不能撼動Aβ假說在學術界的地位。Aβ蛋白其實是每個人正常代謝都會產生的，但是Aβ蛋白一旦在人腦內聚集成斑塊，就會對人腦神經元產生毒性，這基本上是學界公認的。
科學研究發現，Aβ蛋白其實是人體大腦中另一種叫做APP的蛋白在兩種分泌酶的先後作用下形成的產物，因此APP也叫澱粉樣前體蛋白。業內學者曾對來自中東的一些家族做過研究。結果顯示，APP蛋白基因中有很多種突變，但如果分佈在可生成Aβ蛋白的兩個酶切點附近，這類人得阿爾茨海默症的概率很高。而這一觀察在冰島也發現了新證據，研究人員在APP突變點發現了某種保護基因，此基因會降低APP被切割成為Aβ蛋白的概率，大概會下降40%左右，攜帶有這種保護基因的人，患阿爾茨海默症的數量大幅減少。從遺傳學來看，APP蛋白被切割後產生的Aβ澱粉樣蛋白，雖然目前不見得就是問題的根源，但在阿爾茨海默症的致病中，是非常關鍵的一個要素。
漫長研發路
大腦是人類最複雜、最精密的器官，即便Aβ澱粉樣蛋白看起來與阿爾茨海默症有種種關聯，但它仍然是一個尚未被證實的「假說」。過去近20年，人們在Aβ假說這條藥物管線上，所取得的成就非常有限，只有一個「成功」案例。2021年，美國FDA批准了一款新藥阿杜卡瑪單抗，此藥物基於Aβ假說所研製，被寄予厚望，上市後卻引來了巨大爭議，並引發FDA（美國食品藥品監督管理局）三名官員離職。這款定價為56000美元/年的藥物，被詬病的藥物有效性試驗證據不足、大約30%受試者出現腦水腫副作用等問題。
阿爾茨海默症被稱為醫藥界的「天坑」。數據顯示，預計到2050年，全球阿爾茨海默症患病人數將達到1.3億，並且有年輕化的趨勢，治療費用將達6萬億美元，從商業角度看，這是一個有着巨大潛力的市場。在中國2.64億60歲以上老人中，至少有1000萬不同嚴重程度的阿爾茨海默症患者，阿爾茨海默症每年所致的社會總經濟負擔高達1萬億元，是癌症經濟負擔的5倍。除此之外，阿爾茨海默症還會給患者和家庭帶來人際、社會和心理上的種種問題。
《都挺好》劇照
全球諸多製藥公司都先後下注阿爾茨海默症，據不完全統計，人類為攻克阿爾茨海默症，投入已超過6000億美元，但結果卻是數百個臨床試驗項目的失敗。據醫學權威期刊《柳葉刀》數據，阿爾茨海默症的藥物研發總成功率僅為0.4%，相比之下，整個藥物產業研發總成功率為4.1%，這意味着，阿爾茨海默症藥物研發成功率還不到整個藥物產業平均值的八分之一。
隨着越來越多人在漫長而耗資巨大的藥物研發過程中看不到希望，學界和業界對阿爾茨海默症藥品的研發思路也發生了變化。
沈穎捷認為，業界對於阿爾茨海默症的製藥靶點都過於集中在病理機制的下游。臨床失敗的原因一言難盡，也因各靶點而異。最近被批准上市的Aβ抗體藥，其實就相當於清除大腦中的垃圾。「我覺得比起被動地清除垃圾更重要的是搞清楚為什麼會產生這些垃圾，我們現在正在做的就是往這個病的源頭拓寬，去緩解致使APP過度代謝的那些根本原因，這樣有了對的靶點才能做出有效的藥。「
另一方面，阿爾茨海默症藥物研發已經不再被Aβ假說「壟斷」。在秦琪看來，早些時候，人們更喜歡「一元論」，雖然各個假說研究者之間也都知道，彼此的假說並不矛盾，但大家更多的還是鑽在自己的圈子裏找病因，恨不得一個病因能解釋你這個病所有的症狀。她把這種現象比作盲人摸象，「各個科學家都在關注自己的領域，他們摸得可能是大象的鼻子、大腿或耳朵，但都不是整體。」但近幾年來，人們更傾向於「多元論」。秦琪記得，起碼在2019年的時候，在阿爾茨海默症領域權威雜誌AMD（Alzheimer's disease）上，就曾發表過一篇對阿爾茨海默症「系統論」的文章。這意味着人們對這個病的致病機制，又多了些「不同系統交互和多元因素致病」方向的觀察和研究。而這樣的思路，也直接導致了藥物研發端的改變。
根據前阿爾茨海默症藥物發現基金會（ADDF）發佈的《2021年阿爾茨海默症臨床試驗報告》指出，現有的研發管線已經不再專注於Aβ蛋白，在118款處在臨床階段的療法中，有高達77%的療法針對錯誤折迭蛋白（包括Aβ蛋白假說和tau蛋白假說）以外的創新靶點。這些新領域包括衰老和神經退行性疾病病理等多個相關領域，包括：神經保護、炎症、線粒體和代謝功能等等。
整個學界從來沒有在研發新型藥物的道路上鬆懈過。至少在秦琪所在醫院正進行的臨床實驗中，已經看到有不少希望，其中一款針對Aβ的假說研發的藥物，臨床3期就有比較好的表現。
英國的護理人員帶着老年人到海濱散步。這是他們日常鍛煉的一部分，這些人里有些是痴呆症患者（視覺中國供圖）
但同時，阿爾茨海默症的藥物研發周期一般要10到20年，這是一個漫長的過程。現階段，面對阿爾茨海默症，病人真的「無藥可施」嗎？答案也並非如此。秦琪告訴本刊，現在治療患者主要是兩種辦法，一種是非藥物干預，例如40赫茲電刺激、認知訓練等；第二種就是藥物治療，不過這裏嚴格來說不是藥物所起到的作用不是「治療」，而是減緩病的進一步惡化。「在患者輕度痴呆的時候，我們有可能通過藥物使患者延遲7-10年發展到中度痴呆，但無法讓他們永遠停留在這個階段，這也是我們醫學界感到無力的地方。「
秦琪告訴本刊，現在應對阿爾茨海默症的最好辦法就是「早發現，早治療」。如果患者在疾病前期就被發現，通過藥物治療是有一定可能性使患者終生維持在這個狀態的。她希望，在病人病情穩定的時間窗口內，人類能發現突破性的治療方案。
