一篇《我妻之死》的文章引來很多關注，如果沒看過，大致情況是加拿大一位37歲的年輕華人女性，從不吸煙，過去身體也很健康，2023年10月開始不舒服，主要是腸胃問題，吃了些藥沒好轉。11月7號被告知癌症血液標記物篩查結果很高，建議複查。之後病情惡化，兩次去急診。
11月17日確診癌症且是晚期，11月20日告知是肺腺癌，21日在基因檢測結果沒出來前開始吃EGFR突變靶向藥，不幸11月28日基因檢測結果顯示是EGFR外顯子20插入突變，原來的靶向藥無效。而此時醫生告知該突變沒有靶向藥，建議接受臨終關懷，次日，患者丈夫（《我妻之死》作者）根據查閱的資料向醫生指出EGFR外顯子20插入突變有靶向藥。但醫生說加拿大沒有，患者丈夫提出自己想辦法找藥，醫生說他可以來找（個人感覺像是照顧家屬情緒的說辭）。但第二天，11月30日，患者不幸病重去世。
被癌症奪去親人無疑是痛苦的，更何況患者如此年輕，只有30多歲。患者丈夫也提出了對醫療過程的一些質疑，例如患者8月做面部手術，9月體檢，兩次都有做身體檢查，醫生卻沒發現異常；17日確診，因雙休日緣故，20日才給治療方案；28日查出之前猜測的突變不對，醫生馬上建議臨終關懷。
在這些質疑中，唯一讓我覺得醫生做法有誤，也很意外的是基因檢測結果出來後說沒有靶向藥以及加拿大沒藥，不過這或許也不會改變什麼。下面，我們仔細分析。
首先是關於患者的癌症。
30多歲，從來沒吸過煙的女性突然查出來肺癌晚期，這讓很多人詫異。從後來的檢查結果看，這位患者不幸碰上了如今發病率越來越高的一種肺癌：從未吸煙人群的非小細胞肺癌。肺癌有兩大類：小細胞肺癌與非小細胞肺癌。患者得的肺腺癌是非小細胞肺癌下的一個類型（另一種為鱗癌）。如果從患者比例看，非小細胞肺癌佔所有肺癌的85%，其中肺腺癌能佔到六七成。
無論是哪個亞型的肺癌，煙草都是首要肇事者，但不吸煙的人也可能得肺癌。如果把不吸煙的肺癌患者單獨列出來，會是全球第五大癌症，因此，需要引起重視。這類肺癌還有非常明確的特點：絕大多數都是肺腺癌。
而且，包括中國女性在內的亞裔女性需要特別注意肺癌風險，因為不吸煙的東亞裔女性，患肺癌的風險更大。實際上在中國，女性肺癌患者里只有13%吸煙，絕大多數都是屬於非煙草導致的肺癌。在美國，2019年確診肺癌的患者里，55%的亞裔女性不吸煙。也就是說，族裔和性別（不考慮族裔，不吸煙人群里女性肺癌風險是男性兩倍）兩個因素都會影響不吸煙群體的肺癌風險，而亞裔女性是最高風險。
患者另一個令人驚訝的地方是她很年輕，才37歲。如果看普遍的確診年齡，吸煙與不吸煙的肺癌患者類似，前者中位確診年齡65歲，後者67歲。即無論是否吸煙，絕大部分肺癌患者都是60歲以上老人。但如果看極端情況，就是非常年輕的患者，40歲以下的肺癌患者，有研究顯示約七成是不吸煙的。
把上述族裔、性別、癌症類型、年齡代入，會發現這位不幸患癌的患者實在是太符合所患癌症典型情況了：從未吸煙的亞裔年輕，確診肺腺癌。
既然「典型」，很多人可能會想：患者有沒有機會早點發現癌症，或者說醫生能不能早點確診呢？像患者丈夫對8月面部手術與9月體檢沒發現異常就很難理解。
但患者做的小手術與常規體檢，本身不是篩查肺癌的有效方式。像是體檢的常規項目，血壓血脂血糖等，都是針對常見代謝疾病，少數癌症比如乳腺癌、結腸癌有篩查方法。可對於健康年輕人來說，並沒有有效的肺癌篩查方法。而且患者在10月才出現症狀，之前檢查的時候她也沒有身體問題可以向醫生表述，醫生也不可能想到去做進一步的癌症檢測。
有人可能會疑惑，不是有低劑量螺旋CT篩查肺癌的嗎？確實有，但那是針對肺癌高危人群，參考美國的標準是戒煙不到15年，年齡50-80，吸煙20包年——每年吸煙包數x年份，比如每天一包，吸了20年，或是每天兩包，吸了10年，都是20包年。
是否可以擴展到其他人群呢？比如，既然不吸煙的亞裔女性患肺癌風險更高，為什麼不針對她們也做肺癌篩查呢？
因為低危人群里做篩查，效率與有效性非常低。儘管不吸煙的亞裔女性患肺癌風險比其他不吸煙的人群更高，相比吸煙這樣的高危人群，她們的癌症風險仍然低很多。這位患者雖然符合了不吸煙的肺癌患者的各個特徵，但這種「典型」放在肺癌患者群體裏是極少數。像美國腫瘤學會2019年的數據，55歲以下肺癌患者不到10%，45歲以下更是不到2%。以現有技術，很難想像對40歲以下沒有吸煙史的年輕人，也就是患者所屬的人群，做肺癌篩查會有效。
此外，低劑量螺旋CT儘管是低劑量，仍然有輻射，大概是1.6-2.4毫西弗，普通人一年接受背景輻射大概是2-3毫西弗。年齡越低，此類輻射成像帶來的遠期風險（引發腫瘤）就更不能忽視。
對於50歲以上有嚴重吸煙史的人，每年做一次肺癌篩查，即便大規模實行可能導致一些輻射引發的癌症，篩查到的肺癌以及早發現帶來的早治療收益，應該會大於輻射引發癌症的傷害。但如果把這種篩查推廣到30多歲的普通年輕人，在社會層面造成的傷害可能會遠遠大於收益。因此，這位患者的癌症以現有科學認知與水平，非常遺憾，真的沒有標準有效的辦法去早發現。
從一些40歲以下年輕肺癌患者研究來看，很多都是偶然發現，比如有呼吸道感染、外傷，做成像檢查時看到原來有肺癌。這當然不理想，如果以後可以進一步在該人群里區分出高危因素，也就是進一步做風險分層，或許能為部分年輕人提供有意義的篩查，但這不是短期內可實現的，更別說當下。
患者不僅人群特徵很典型，初始症狀也很典型。根據年輕肺癌患者與老年肺癌患者——也可以視作「正常」肺癌患者的症狀表現，年輕患者有呼吸侷促的比例更低（42%，老年患者是55%），非特異症狀的比例更高，像這位患者表現出的胃腸道症狀，年輕肺癌患者里的發生率是44%，老年患者是31.3%。
這種典型年輕人症狀背後是一個危險的信號：年輕肺癌患者確診時更有可能是晚期，癌症侵襲其它器官導致了更多的非特異性症狀。其實不論年齡，大部分肺癌確診都在晚期，美國非小細胞肺癌大約40%確診在四期，即1-4期分期的最晚期，小細胞肺癌該比例更高，能到三分之二。這是因為早期肺癌沒有明顯症狀，而年輕患者更是容易忽略，像是呼吸侷促，可能覺得只是過敏或是哮喘——絕大部分情況或許確實如此，但對於極少數不幸是肺癌的人來說，這就會導致確診延誤，在疾病發展到較晚時才發覺。
晚期肺癌治療方法以及預後都比較有限。那位年輕華人女性，她確診時就是晚期，應該是四期肺腺癌。這意味着癌症已經擴散到肺部以外的地方，此時手術一般認為沒有意義，因為癌細胞不是集中在一個位置，不可能有效切除。治療選擇就是靶向藥、免疫治療、化療三種，而基因檢測是合理選擇治療方法的必要條件。
這位患者的丈夫覺得17日確診，卻要過了雙休日才給出治療方案，是浪費了兩天。家屬焦急的心理可以理解，但從實際角度，確定治療方案很難一確診就給出。像前面提到的靶向藥、免疫治療、化療三種選擇，不是隨便哪種都能上，如果沒有特定的基因突變，沒法用靶向藥，如果存在適用於靶向藥的基因突變，免疫治療效果往往不好。這種互斥性意味着患者往往要等基因檢測結果，才能確定治療方案。
是否可以不管三七二十一先上化療呢？仍然需要考慮化療的副作用。晚期腫瘤患者不僅需要考慮什麼藥對腫瘤有效，還要考慮患者身體能承受的治療強度。如果化療後患者身體虛弱，後續想換別的治療也未必可行。從描述看，患者此時是急症住院，醫生後來盲試靶向藥已經是對患者身體不斷惡化的妥協應急。周末的焦急等待對患者以及家屬的情緒照顧上可能有問題，但從醫學選擇上，很難指責。
再到盲試EGFR靶向藥，不吸煙的東亞女性肺癌患者里EGFR突變尤其多，比例可以到6-7成。而這裏面超過85%屬於外顯子19缺失和L858R點突變。EGFR外顯子19缺失和L858R點突變可以用EGFR激酶抑制劑治療，也就是常說的EGFR靶向藥。醫生很可能是考慮東亞女性里這類突變的比例非常高，採取了盲試這類靶向藥的決定。
其實如果患者情況比較穩定，等待基因檢測結果是更穩妥的選擇，這也是為什麼我猜測這是因為患者情況不好而做出的妥協。我們當然希望癌症治療能基於證據，可實在難以或來不及獲得證據，有根據的猜測（educated guess）也沒錯。
基因檢測結果不到兩周就出來了（確診17號，基因結果出來28號），這非常快。哈佛附屬醫院之一MGH負責做腫瘤基因檢測的人去年一個採訪說那裏周轉壓縮到兩周以內，比較神奇的是多倫多大學一篇論文說用院內優化的檢測流程，把中位周轉壓縮到3天。之所以那麼快，一是因為院內自己做，節約樣本轉運時間，還有是檢測順序做優化，先測一些最有可能的變異，再測其它，這樣有部分患者第一階段就能確定了，自然壓縮了周轉時間。
可是患者的基因檢測出來並不慢，而且測出來是罕見的EGFR外顯子20插入突變，不確定用那篇論文的方法，這種罕見的突變能否也被加速。
測序結果出來後，是我認為在整個治療過程里唯一非常有問題的地方：醫生告知說沒有靶向藥。患者丈夫在網上檢索找到有兩個靶向藥mobocertinib和amivantamab（簡稱m藥和a藥）。他找到的是對的。外顯子20插入突變肺癌對前面提到的EGFR激酶抑制劑不敏感，但不同於一般EGFR靶向藥，2021年上述m藥與a藥都被FDA加速批准，用於治療化療後進展的外顯子20插入突變肺癌。
不過2023年10月，m藥由於後續試驗顯示療效不佳，已經要撤市了。但a藥在2022年4月就被加拿大醫療監管部門批准：
作為患者的腫瘤科醫生，告知患者及其家屬沒有靶向藥，非常令人詫異。就算肺癌靶向藥比較多，腫瘤醫生也未必全部清楚（肺癌方向的其實應該清楚），這可不是飯館裏隨便碰上個路人甲問你XX腫瘤有沒有藥的突擊抽查，而是拿到患者基因檢測結果後（應該有足夠時間做功課），再和患者、患者家屬的溝通，怎麼能給出這種患者家屬一上網就證偽的信息呢？這顯然會影響患者家屬對醫生的信任。
而且患者丈夫查了兩個藥給醫生看，回覆說加拿大沒有也不對，加拿大批准了的，怎麼叫沒有呢？
唯一值得商榷的是加拿大批准的a藥適用情況是用化療時或用了化療後進展，也就是所謂的二線治療。可是a藥聯合化療一線治療，也就是一開始就上a藥，3期臨床試驗結果是2023年10月21號發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的（FDA在2024年3月1號批准a藥用於一線治療）：
也就是說，無論是基因檢測結果出來的11月28號，還是患者丈夫拿着網絡檢索結果找上門的11月29號，這個醫生花個十幾分鐘做文獻檢索，應該就能發現，第一，加拿大有治療外顯子20插入突變肺癌的靶向藥，第二，這個靶向藥在一線治療里最新的臨床試驗數據顯示有效。
因為化療在外顯子20插入突變肺癌里治療效果不好，近幾年的文獻也有提到應該鼓勵患者通過臨床試驗等方式，嘗試a藥這類靶向藥。
儘管告知沒有靶向藥這點上，醫生提供信息有誤，但對最終的治療結局很可能沒有影響（不過若是該醫生對其他患者也是提供這種質量的信息，那麼就可能帶來傷害）。患者的病情是飛快進展，即便是針對性的靶向藥，起效仍然要時間。
靶向藥、免疫治療帶來很多治療改善，但美國四期非小細胞肺癌的5年生存率仍然只有9%。這是群體數據，到個體，有的確診後可能可以存活幾個月幾年，但有的可能只有幾周甚至更短——25-30%的晚期肺癌患者確診後生存時間不到3個月。
這位患者非常不幸，屬於疾病進展非常快的情況。因此，雖然醫生說沒有靶向藥不對，但建議不再繼續治療，轉為臨終關懷，可能也是對當時的患者最好的選擇。
當然，中西方對生死價值判斷、家屬在醫療決策里的地位等文化衝突，很難說醫生都考慮周到，只是也沒有太多可以指責的地方——包括加拿大整體醫療的方式方法。
再完善的醫療體系，再先進的治療方案也不可能救下所有人，同時，再糟糕的醫療也不會「殺死」所有人，這是疾病與人的異質性決定的。
看到原本健康的年輕人能如此快地被癌症奪去生命，對我們又能有什麼啟示呢？
我覺得最重要的一點倒是不要被嚇得惶惶不可終日。健康年輕人得肺癌的概率還是很低，在龐大的人口基數上，小概率事件也會發生，可作為個人，真沒必要因為聽到看到的小概率事件而恐慌。
此外，面對亞裔尤其是亞裔女性發生非吸煙導致的肺癌風險更高的現實，我們不能改變自己的族裔背景，但一些研究提示了多個我們可以去改變潛在環境風險因素。二手煙可以導致肺癌，因此，在個人不使用煙草外，我們也應該致力於營造零煙草環境。
在美國，氡是煙草外第二大的導致肺癌的環境因素。一般來說，地下室更有可能出現氡氣富集，搬新家時需要考慮檢測。
空氣污染也是肺癌的潛在環境風險因子，亞裔傳統烹飪的高溫煎炸容易導致室內空氣污染，很可能也是不吸煙的亞裔女性肺癌風險相較其它族裔更高的原因之一。倒不是說大家應該天天吃白人飯，可確實該注意室內空氣質素。
