一項長期研究揭示了鞏固記憶的關鍵化學成分——仍有更多尚待發現。記憶的持久性對我們的身份認知至關重要，沒有記憶，我們或其他動物就無法學習。因此，許多研究人員將大腦如何儲存記憶稱為神經科學中最根本的問題。
在回答這個問題的努力中，1970年代早期取得了一個里程碑——發現了被稱為「長期增強」(LTP)的現象。科學家發現，通過電刺激連接兩個神經元的突觸，會使該連接的信號傳輸能力長期增強。簡單來說，這被稱為「突觸強度」增加。這一過程被廣泛認為是記憶的基礎。不同強度的神經連接網絡被認為構成了記憶。
在尋找促使LTP的分子過程中，兩個主要候選者浮出水面。其中一個叫PKMzeta(蛋白激酶Mzeta)，在2006年的一項研究中顯示，阻斷它會抹除大鼠的空間記憶。研究人員推測，如果阻止一個分子就能抹除記憶，那麼這個分子必然對大腦維持記憶的過程至關重要。隨後，大量關於所謂「記憶分子」的研究接踵而至，許多實驗表明，它對於維持多種類型的記憶是必需且足夠的。
然而，這一理論存在幾個漏洞。首先，PKMzeta的壽命很短。「這些蛋白質在突觸中的壽命僅為幾小時，在神經元中可能只有幾天，」2006年研究的共同資深作者、紐約州立大學下州健康科學大學的神經學家Todd Sacktor說，「然而，我們的記憶可以持續90年，那如何解釋這種差異呢？」其次，PKMzeta是在細胞需要時產生的，但隨後它必須找到正確的突觸。每個神經元大約有1萬個突觸，其中只有少數突觸被加強。紐約大學的神經科學家Andre Fenton也是2006年研究的共同資深作者，他指出，這種機制通過加強部分突觸而非其他突觸來儲存信息，但PKMzeta分子如何實現這一點尚不清楚。
Sacktor、Fenton及其同事在《科學進展》上發表的新研究填補了這些漏洞。研究表明，PKMzeta與另一種分子KIBRA(腎臟和大腦表達的適配蛋白)協同工作，KIBRA會附着在學習過程中激活的突觸上，有效地為這些突觸「打上標籤」。KIBRA與PKMzeta結合，後者則保持這些被標記的突觸加強。
實驗顯示，阻斷這兩種分子的相互作用會消除神經元中的LTP，並擾亂小鼠的空間記憶。這兩種分子雖然壽命短暫，但它們的相互作用持續存在。「維持記憶所需的不是PKMzeta，而是PKMzeta與這個名為KIBRA的靶向分子的持續相互作用，」Sacktor說。「如果你阻止KIBRA與PKMzeta的結合，你就會抹除一個已存在一個月的記憶。」他補充道，這些特定的分子在那個月期間會被多次替換。但一旦形成，這種相互作用就會隨着分子的不斷補充而維持記憶的長期存在。
這些發現支持了一種受到一些質疑的理論。在2013年，兩個研究顯示，基因工程去除PKMzeta的小鼠能夠形成長期記憶。此外，早期研究中用來阻斷PKMzeta的分子ZIP(zeta-抑制肽)也能抹除這些小鼠的記憶，這表明它必然與其他分子發生了相互作用。三年後，Sacktor和Fenton提出了解釋。這兩位研究人員發表了一項研究，表明另一種相關蛋白PKCiota/lambda在從出生起就缺乏PKMzeta的小鼠中承擔了PKMzeta的角色。PKCiota/lambda在正常動物的突觸中存在於少量且短暫的數量中，但研究人員發現，在缺乏PKMzeta的小鼠中，它的含量大大增加。他們還顯示，ZIP會阻斷PKCiota/lambda，這解釋了為什麼它會在這些基因工程小鼠中抹除記憶。
這一發現成為了對PKMzeta研究的嚴肅批評：ZIP的作用並不像最初認為的那樣特異。它不僅會阻斷PKMzeta以外的分子，還有研究發現它甚至會抑制大腦活動。
新研究解決了這個問題。研究人員使用了兩種不同的分子來阻止PKMzeta和KIBRA之間的相互作用。他們首先顯示，這兩種阻斷劑都只阻止PKMzeta附着在KIBRA上，並不會阻止PKCiota/lambda的附着。實驗表明，這兩種阻斷劑在正常小鼠中逆轉了LTP並擾亂了記憶，但對缺乏PKMzeta的小鼠的記憶儲存沒有影響。「當你通過不同方法得到相同的結果時，證據就更為可信，」賓夕法尼亞州立大學的神經科學家Janine Kwapis說，她並未參與這項研究。「這真的很有說服力。」
研究結果表明，阻斷PKMzeta——而非PKCiota/lambda——會在正常、未經基因工程的小鼠中抹除記憶，因此在正常情況下，PKCiota/lambda並不是維持長期記憶儲存的關鍵，因為它在大腦中的存在並不會阻止記憶被抹除。「我們搞定了，」Sacktor說，「這個結論是逃不掉的，PKMzeta至關重要。」Fenton和Sacktor認為PKCiota/lambda是一個進化遺蹟，它在數百萬年前參與了記憶的形成。一旦PKMzeta進化出來，它就取代了iota/lambda，而且效果更好。但當科學家在實驗動物中敲除PKMzeta基因時，動物們會通過依賴iota/lambda來進行補償。
這項研究還解釋了一個以前令人困惑的發現。2011年，Sacktor及其同事發現，在大鼠體內增強PKMzeta可以增強舊的記憶。「你可以增強一個幾乎但尚未完全消失的記憶，」Sacktor說，「這種現象以前從未見過。」這出乎意料，因為不加選擇地加強突觸應該會削弱記憶，而不是增強它們。「這是一個奇怪的發現，」聖ony Brook大學的神經科學家Ryan Parsons說，他沒有參與這項工作。但這給了Sacktor和Fenton一個有用的提示。「這表明必須有某種東西在指定PKMzeta的作用位置，」Fenton說，「這也是我們後來尋找的目標。」
兩方面的證據讓他們懷疑KIBRA。在人類中，不同的KIBRA基因變體與記憶的好壞有關，而動物研究顯示，干擾KIBRA會破壞記憶。通過可視化KIBRA與PKMzeta之間緊密關聯的技術，研究人員發現這些配對在他們刺激的突觸中有所增加。這大概就是增強PKMzeta可以增強記憶的原因。KIBRA確保它只加強特定的突觸。「之前一直認為必須有某種分子在將PKMzeta綁定到突觸上，」Parsons說，「但直到現在他們才找出來。」
雖然這項研究似乎是20年努力的頂峰，但科學家們堅持認為這只是個開始。他們接下來的任務是搞清楚是什麼維持了這種相互作用。他們還在研究加強的突觸如何在神經元上分佈。「它們是在細胞體附近集中分佈，還是隨機分佈？」Fenton問道。他認為，找到答案可能會幫助治療那些影響記憶的疾病，如阿爾茨海默病。
作為一名神經學家，Sacktor表示，他已經看到了這項研究在治療中的潛力。「我越來越看到通過基因療法直接將蛋白質導入神經元的可能性，」他說，並補充說能夠恢復記憶的想法不再是異想天開。用藥物來治療創傷後應激障礙(PTSD)等疾病，例如，抹除記憶在倫理上存在問題，也很難想像這種機制能夠實現。「如果你想用這種機制來針對不想要的記憶——這本身就存在倫理問題——你必須找到一種方法使其特異於某些記憶，」Parsons說，「我不知道那會是什麼樣子。」
還有其他問題待解。首先，有競爭理論需要考慮。另一個「記憶分子」的候選者是酶CaMKII。Sacktor和Fenton認為CaMKII參與的是學習的啟動過程，而不是長期記憶儲存的機制，但並非所有人都同意。「如果我必須選擇另一個分子，CaMKII可能是最有力的候選者，」Kwapis說。
看起來很明確的是，並不存在單一的「記憶分子」。無論其他候選者如何，PKMzeta需要第二種分子來維持長期記憶，而在緊急情況下還有另一種分子可以替代。還有一些類型的記憶，例如將某個地點與恐懼聯繫起來的記憶，並不依賴PKMzeta。沒有人知道在這些情況下涉及哪些分子，而且顯然PKMzeta並不是全部。「一種有趣的可能性是，如何形成持久記憶存在一種分子邏輯，這種邏輯可以通過不同的成分以多種方式實現，」Fenton說，「無論是PKMzeta還是CaMKII或其他什麼並不那麼重要，但識別出這種邏輯使我們能夠尋找正確類型的元素和相互作用。」
