從「世衛組織認可」到深陷爭議漩渦，連花清瘟僅僅用了半個月。
「抗疫神藥」連花清瘟如何煉成？
連花清瘟的官方主頁上仍然懸掛着這款藥物過去的光榮史，它曾27次獲得治感冒、抗流感、防治新冠方案指南推薦，是《新型冠狀病的感染的肺炎診療方案》第四到第八版的推薦用藥。除此之外，在今年3月份發佈的《河北省新型冠狀病毒肺炎中醫藥防治方案》中，連花清瘟又被推薦用於新冠預防。
圖1連花清瘟榮譽榜
既能用於治療，又能用於預防，新冠抗疫中自然也少不了連花清瘟的影子，本輪上海新冠疫情期間，以嶺藥業相繼向上海捐贈了價值6000萬元的連花清瘟，助力當地疫情防控。
圖2連花清瘟戰疫報道（圖源以嶺藥業官網）
近日，有相關媒體根據3月31日世衛組織發佈的WHO Expert Meeting on Evaluation of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of COVID-19（《世界衛生組織中醫藥救治新冠肺炎專家評估會報告》），宣稱連花清瘟得到了世界衛生組織的推薦，連花清瘟一時風頭無兩。
體外實驗和臨床試驗證明療效，但漏洞頗多
但質疑也隨之而來，從世衛組織是否推薦了連花清瘟，到連花清瘟是否真的對預防或治療新冠有效，連花清瘟再次刷屏，被推上風口浪尖。
」連花清瘟是否對新冠預防和治療有效「也是爭議的焦點所在，以現代醫學的觀點而言，要開發一款有效安全的藥物，必然要經過臨床前研究和臨床試驗的驗證。連花清瘟是否有做過相關研究和試驗呢？答案是肯定的。
早在2020年3月份，鍾南山院士團隊就在Pharmacol Res（《藥理學研究》）上發文[1]，在體外試驗中證明了連花清瘟的抗病毒作用，該研究的結論是連花清瘟在體外能夠明顯抑制新冠病毒的複製並且影響病毒的形態，並且能夠顯著降低一些促炎細胞因子（TNF-α、IL-6、CCL-2、CXCL-10）的產生。需要注意的是，體外實驗並不能代表藥物在人體內的真實反應，畢竟體外培養的細胞所處的環境跟人體的微環境差異巨大，如果體外有效就代表藥物有效，那許多藥物也就不必費心思做臨床試驗了。
當然，連花清瘟臨床研究的數據並非沒有，一項探討連花清瘟膠囊用於新冠患者的療效和安全性的多中心、前瞻性、隨機對照研究於2020年5月發表在Phytomedicine（《植物醫學》）上[2]。
這項研究招募了284例新冠肺炎患者，將其隨機分成對照組和治療組兩組，對照組採用常規治療，而治療組則在常規治療的基礎上聯合服用連花清瘟膠囊（1次4粒，1日3次），治療為期14天，主要終點是症狀（發熱、疲勞、咳嗽）的恢復率。
研究結果顯示，治療組治癒率為91.5%，對照組治癒率為82.4%，而且治療組中位症狀恢復時間明顯縮短，發熱（2天 vs3天）、疲勞（3天 vs6天）、咳嗽（7天 vs10天）症狀的回覆時間均明顯縮短。治療組胸部CT的改善情況（83.8% vs64.1%）和臨床治癒率（78.9% vs66.2%）也較對照組高。但連花清瘟對新冠病毒的重症事件轉化率以及治療14天後核酸檢測轉陰率和轉陰時間無影響。在安全性上，治療組和對照組沒有顯著差異。
綜合以上數據，該論文作者認為，連花清瘟對新冠病毒治療有效且安全。
但是這項臨床研究本身存在一些問題，首先受試人群比較少，只有200多人，其次它並未設置雙盲，即患者和醫生都知道患者究竟被分在了哪個組，在這種情況下，患者可能會因為知曉自己服用了連花清瘟而產生所謂的「安慰劑效應」，影響病情的進展，醫生也可能會因此根據自己的主觀判斷，做出自己期望的決策。在文章的總結部分，論文作者自己也提到，未來應該在更大樣本的患者人群中採取雙盲、前瞻性、隨機對照試驗中充分評估連花清瘟的療效和安全性，不過兩年過去了，這項本應進行的試驗似乎遭遇了「難產」。
雖然後續研究沒有下文，作者卻在1年多以後發表了一則勘誤[3]，表示該研究的共同作者，賈振華，是生產連花清瘟的以嶺藥業創始人吳以嶺的女婿，並且以嶺藥業還為該研究提供了部分資助。
儘管如此，該文章的編輯仍然指出，該研究在發表後經過了同行評審，其科學嚴謹性和正確性得到了證實。
圖3論文勘誤（圖源參考文獻3）
薈萃分析顯示有效，但用藥安全性又成問題
除了這兩項屢屢被提及的研究，也有學者採用系統綜述分析和薈萃分析評估了連花清瘟治療新冠病毒的有效性和安全性，譬如一項薈萃分析納入了包括924例新冠肺炎患者的8項研究[4]，其中3項研究為隨機對照研究，3項為病例對照研究，兩項為病例分析，相較於使用傳統治療方式的患者，聯合傳統治療與連花清瘟具有更高的治療總有效率和CT恢復率，並且腹瀉發生率較低（5.6%~13.4%，p=0.026），但聯合用藥組肝功能異常發生率明顯高於單藥組。這項研究的結論是，連花清瘟聯合常規治療似乎可以提高對輕度或者普通型新冠肺炎患者的治療效果。
但是這項薈萃分析納入的研究就包括上述發表在《植物醫學》上的研究，並且其他研究的質量也並不高，如果數據來源不可靠，薈萃分析的結果是否可信不言而喻。另外，分析的結果還指出了連花清瘟聯合其他藥物治療可能存在增加肝功能異常的潛在風險，在安全性上也值得注意。
連花清瘟預防新冠？試驗設計存在缺陷
連花清瘟能夠預防新冠的說法同樣不是空穴來風，2021年11月，有關連花清瘟預防新冠的有效性和安全性的前瞻性開放對照試驗發表於Evid Based Complement Alternat Med（《循證補充與替代醫學雜誌》）上[5]，研究包括1976例患者，其中1101例患者被分入治療組，875例患者被分入對照組，治療組受試者服用連花清瘟膠囊（1次4粒，每日3次）14天，對照組則僅接受普通醫學觀察14天，主要終點為觀察期間鼻拭子和咽拭子的核酸檢測陽性率。在觀察期間，治療組核酸陽性率（0.27%）明顯低於對照組（1.14%）。根據受試者的不同密接程度進行分類，在密接人群里，治療組和對照組的核酸檢測陽性率並無顯著性差異（6.45%~11.45%），次密接者人群中，治療組的核酸陽性率明顯低於對照組。因此作者得出結論，連花清瘟膠囊可以用於預防新冠病毒感染。
然而，仔細看這篇研究就會發現，作者根據與新冠患者密接的程度，將受試者分為共同生活、共處同一密閉空間、共進晚餐、日常對話、乘坐同一輛車、住在同一村莊、就醫、其他情況8組，而核酸陽性者全部來自於共處同一密閉空間組（治療組3例，對照組5例）和就醫組（治療組0例，對照組5例）。而且在分組時也不知道作者採取的何種分組方式，共處同一密閉空間者中，有115例被分入治療組，240例被分入對照組，就醫者中，29例被分入治療組，45例被分入對照組。如果說核酸陽性者均來自這兩組說明這兩組密接者感染的幾率比較高，那麼分組時的人數不均衡顯然會對實驗結果造成影響。
總之，從現有的研究數據來看，並不能做出連花清瘟無效的推斷，但是證明其有效性的證據也並不堅實，兩個重要臨床試驗或多或少都存在一些缺陷，樣本量也不夠，確實很難讓人信服。兩項研究的結語都提到，未來需要做更大規模的雙盲、前瞻性、隨機對照試驗，但未來何時到來，還是未知數。
在中國臨床試驗註冊中心的網站上，確實有一些臨床試驗已經註冊，連花清瘟對預防和治療新冠究竟是否有效，我們拭目以待。
圖4連花清瘟相關臨床試驗（圖源中國臨床試驗註冊中心網站）
專家警告傷腎胃
人民網6日曾刊登關於世界衛生組織（WHO）認可中醫藥治療新冠病毒的療效，並說連花清瘟防治獲得可靠依據，甚至3月間也曾報導，連花清瘟的防治疫病系列研究取得顯著進展。
因中國自3月爆發兩年多來最嚴峻疫情，經濟重鎮上海淪為重災區，香港南華早報今天稱，當地2500萬市民苦尋無著新鮮蔬果、白米與口罩，於此同時，至少800萬盒的連花清瘟膠囊運抵上海以遏止變異株Omicron的擴散。不過北京首都醫科大學校長饒毅在社群媒體微信發文指出：「配送抗疫用藥應經過嚴格的試驗及檢測，不應給社會大眾服用偽劣產品，若連花清瘟的療效從未經嚴格驗證，強制配送就害了等待必需物資和藥品的群眾。」
暨南大學以謝望時為首的3位醫藥界專家也在中國醫藥資訊平台丁香園發文，對於連花清瘟比其他急需的民生物資優先運抵上海，也感到錯愕。他們發文指出：「把抗疫無效的用藥拿給沒病的民眾，這種情況不應該發生，而且還佔據保命物資的物流配送量能，更是非常不恰當。」
據上海市委機關報解放日報與湖北省喉舌湖北日報消息，中國醫界對於配送連花清瘟給沒病的民眾頻頻示警：除非民眾感到不適，否則不要服用，因這款標榜以傳統中藥材煉製的抗疫膠囊，可能會導致胃與腎兩個器官的功能障礙。
美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）表示，雖然連花清瘟有助於緩解症狀，但是這款膠囊的整體療效沒有定論。
新加坡則是註記連花清瘟是輔助保健用品，而非治療新冠病毒的用藥，去年11月，針對誇稱連花清瘟可防治當前的疫病，新加坡衛生部門發佈公告指出：「並沒有隨機的臨床科學試驗佐證，包括連花清瘟在內的任何草藥產品，可用來防治新冠病毒。」
連花清瘟聲稱可宣肺泄熱，並由13種藥材製成，根據澳洲有關部門指出，當中也包括可製成薄荷醇的麻黃。2020年5月，瑞典海關不准許連花清瘟進口，因有關部門指出，他們檢測這款膠囊的樣品，發現其中所含僅薄荷醇。
參考資料
1.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus(SARS-CoV-2). Pharmacological research2020;156:104761.
2.Hu K, Guan W-J, Bi Y, et al. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine2021;85:153242-.
3.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Corrigendum to: Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus(SARS-CoV-2)[Pharmacol. Res.156(2020)104761]. Pharmacological research2021;174:105907-.
4.Liu M, Gao Y, Yuan Y, et al. Efficacy and safety of herbal medicine(Lianhuaqingwen) for treating COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Integr Med Res2021;10:100644-.
5.Gong X, Yuan B, Yuan Y, Li F. Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial. Evid Based Complement Alternat Med2021;2021:7962630-.
