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端粒與端粒酶:如何讓生命時鐘維持平衡?

2009年,因為“發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的”這一研究成果,Elizabeth Blackburn、Carol Greider以及Jack Szostak獲得了諾貝爾生理學或醫學獎,頒獎者對其“有望揭開衰老與癌症的奧秘”的高評價也使端粒與端粒酶正式進入了大眾的視線。

如今十年過去,筆者在查閱資料前也充滿期待:十年啊!不說成熟的抗衰老手段,苗頭總有一些了吧?

於是……????

然後……????

再然後……????

什麼?人類已經攻克了端粒酶,大步邁向永生了?

哦不好意思,文獻檢索的姿勢錯了。

關掉小紅書,打開Scifinder/Pubmed/GCBI……咱們來好好聊聊端粒酶與衰老這個嚴肅的話題。

細胞分裂的極限

很久以前,人們認為細胞的分裂是沒有窮盡的。

1921年,生物學家Alexis Carrel通過給培養皿中的雞心臟細胞不斷添加肉汁培養液,發現其培養的雞心臟細胞可以無限增殖,且不會出現任何衰老的跡象。這項細胞培養工作一直進行到1946年Alexis Carrel去世。因此當時的學術界普遍認為,細胞是永生的

直到幾十年以後,Leonard Hayflick和Paul Moorhead等人對此項研究結果提出了質疑:Carrel在實驗過程中所提供的肉汁培養液中沒有完全去除血清中的活細胞。所謂能無限傳代的細胞不是來自雞心的細胞,而是每次添加的新細胞

他們在重複Carrel的實驗過程中嚴格避免帶入新的細胞。結果發現,細胞的分裂次數時有限的。在經歷了有限次數(40-60次)的分裂以後,細胞會逐漸衰老而無法進一步分裂[3]。至此,Hayflick推翻了學術界關於細胞永生的理論,並且根據自己的研究結果提出了“海弗利克極限”的概念。

為什麼細胞的分裂會有極限呢?這可以從DNA的複製說起。

DNA的複製與端粒

DNA螺旋的末端也被稱為阿克琉斯的腳踝,細胞每分裂複製一次,末端就會丟失一小段序列。原來啊,DNA的複製特別講究,必須滿足兩個特殊的要求:①必須沿5’端至3’端進行;②必須有引物。

有些讀者對生物課本可能還有印象,即DNA的複製是半保留複製,意思是兩條雙鏈分開後各作為模板,按照“鹼基互補原則”一點點添上新鏈。

雙鏈結合時有方向,解開時自然也有方向:先導鏈是3’→5’,後隨鏈是5’→3’,這是科學家為了方便描述人為規定的。總之,“必須沿5’端至3’端複製”意味着先導鏈能夠連續複製,而後隨鏈的複製只能不連續進行,合成的小段DNA被稱為“岡崎片段”。

兩條DNA鏈有不同的複製方式

DNA在開始複製前還必須有“引物”。引物是一小段直鏈DNA或RNA,顧名思義,起引導、定位的作用。因此後隨鏈上新合成的序列其實是由“……引物-岡崎片段-引物-岡崎片段……”組成。

綠色:引物;紅色:岡崎片段

看上去至少是一條完整的鏈了,不過複製並沒有就此結束,還需要進一步加工:切除引物,填補空缺,用正確的DNA序列替換後隨鏈上的引物。

DNA的複製就是在這一步丟了一截:鏈中間的引物被切除,前方還有岡崎片段,沿着片段往後填補即可;可鏈最前端沒有可以定位的序列,因此引物被切除後無法填補空缺

因此這種特殊的複製過程會導致DNA複製後的兩條鏈不一樣長,以後隨鏈為模板的DNA丟失一小段末端序列。如果繼續複製,就會導致末端不斷丟失:

如果沒有解決措施,最終一定會遺失重要基因。

端粒其實就是位於染色體末端的“炮灰”。你可以把它想像成一條鞋帶兩端的塑料殼,承擔傷害以防止鞋帶本體散架。

左側:在沒有端粒酶的保護下,隨着細胞的分裂,端粒的丟失導致染色體損傷

右側:端粒酶保護端粒,使整個染色體在每一輪細胞分裂中都得到完整的複製

當然更準確的定義是:????????

端粒是由染色體末端非編碼DNA重複序列以及一系列相關蛋白組成的DNA-蛋白複合體。其特徵是高度保守、重複且不攜帶遺傳信息。人端粒的DNA序列是5‘-TTAGGG-3’重複序列,長約15~20 kb。

過去科學家們曾把處於染色體末端、不編碼任何蛋白質的端粒稱為“垃圾DNA”,可正是所謂的垃圾DNA承載着保護遺傳信息的重任。除了擔任細胞的“分裂時鐘”,端粒還有其他重要作用,如防止染色體之間胡亂連接、通過“端粒位置效應”影響基因表達[6],與阿爾茲海默症、心血管疾病等均有關係,這裡不詳述了。

隨着細胞的不斷分裂,端粒不斷磨損,使基因表達模式發生改變,從而導致細胞出現衰老——這就是海弗利克極限背後的生物學機制。

端粒的修復

當端粒隨分裂而磨損到一定程度就需要端粒酶出馬了,科學研究證實:端粒酶能把磨損的端粒重新縫補好,從而延長細胞分裂的次數。

端粒酶是含有短RNA分子的蛋白質複合物,具有逆轉錄酶活性。說白了就是,這種酶能夠以端粒為引物,以自身為模板,回過頭來製造DNA

在細胞周期的S期,端粒酶通過hTERT的TEN域與端粒蛋白複合體中的TPP1相互作用被募集到端粒中,從而維持端粒的長度,簡單過程如下:????????

人類端粒酶的RNA成分已被成功克隆,它包括與端粒重複序列互補的11個核苷酸:5′-CUAACCCUAAC-3′

雖然端粒酶延長端粒理論上可以無限期進行,但是連接在端粒雙鏈上的蛋白質作為端粒酶活性的弱抑製劑,小心地調節着端粒的長度。當端粒很短時,這些蛋白與端粒結合變少,端粒酶活性會被激活;當端粒變長時,這些蛋白質會積累並抑制端粒酶,使其不能無限延長端粒。

以上是對端粒與端粒酶的總體介紹,下一期我們將着重解決一個疑問:激活端粒酶究竟靠不靠譜?能不能讓人青春永駐?咱們下期見~????????

端粒的分子結構|選讀

端粒是由非編碼DNA重複序列與相關蛋白組成的DNA-蛋白複合體,可自行循環形成二級結構,稱為t循環。t-循環包含6種主要蛋白:端粒重複結合因子1(TRF1)、端粒重複結合因子2(TRF2)、TRF1-相互作用蛋白2(TIN2)、抑制/激活蛋白1(RAP1)、端粒保護蛋白1(POT1)和三肽氨基肽酶1(TPP1)。它們的主要功能有:

TRF1和TRF2:特異識別端粒重複序列,抑制損傷信號傳導;

TIN2:端粒雙鏈和單鏈結合複合物之間的連接樞紐;

POT1:與端粒單鏈懸垂相連,阻止它被DNA損傷機制識別;

TPP1:促進POT1的結合,並介導端粒酶與端粒結合。

正是在這六種蛋白質的共同作用下,端粒的t-循環結構才可以維持在穩定狀態。

當端粒縮短到臨界水平,其末端形成保護蛋白複合物的蛋白質就不能與端粒序列結合,也就不能再發揮在染色體末端“封頂”的作用。此時,細胞會失去再分裂的能力,最終衰老死亡。

端粒酶的分子結構|選讀

端粒酶是真核細胞中一種具有逆轉錄活性的核糖核蛋白聚合酶,分子量約500-1500KDa,主要由端粒酶模板RNA(TERC)、端粒酶逆轉錄酶(TERT)及端粒酶相關蛋白(TEP)三部分組成。

TERT蛋白共包含四個功能域:端粒酶N端區域(TEN域)、TERC結合區域(TRBD)、逆轉錄酶區域(RT)和C端延伸區域(CTE),在增加定位功能、誘導端粒結合以及參與端粒重複合成的催化中起着關鍵作用。

TERC也由四個功能區域組成:逆轉錄模板區域、偽結區域、莖環和a3區域。其中,逆轉錄模板區域主要是作為端粒DNA合成的模板;偽結區域和莖環主要負責與TERT連接;a3區域主要負責穩定細胞核中的RNA,促進端粒酶定位。

人體內幾乎所有的細胞中均普遍表達TERC,然而TERT卻僅在部分特殊細胞(生殖細胞、幹細胞和大部分腫瘤細胞)中表達,說明TERT是端粒酶表達的關鍵成分。

不論是TERC還是TERT缺乏,均會導致端粒縮短、基因組出現不穩定狀況。此外,端粒酶的功能障礙可能也會導致各種高增殖細胞或組織出現生理性缺陷,從而引起疾病。

阿波羅網責任編輯:王和 來源:時間商店-抗衰老科普 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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