新聞 > 人物 > 正文

世上第1個 也是唯一一個被公認治癒的艾滋病人

為什麼「柏林病人」的艾滋病能夠治癒?

我希望你能明白什麼是勇敢,一個手裡握着搶的男人不是「勇敢」,真正的勇敢,是你在開始前就知道很可能會失敗,但你還是去做,並且無論如何也要進行到底。

贏的幾率很低,但偶爾,你還是能贏。

——Harper Lee《殺死一隻反舌鳥》

老子有言:「禍兮福之所倚,福兮禍之所伏」,這句話放在 Timothy Ray Brown(封面人物)身上再合適不過了。Timothy(簡稱『T』),一個居住在德國柏林的美國翻譯,他更為人熟知的稱號是「柏林病人」——世界上第一個,也是唯一一個被公認治癒的艾滋病人。

咱們就來講講這個傳奇的「柏林病人」的故事,也順便科普一下,到底為什麼有且僅有 Timothy的艾滋病情能被治癒?

1995年,HIV陽性

1995年3月的柏林,T剛參加完他一個同志好友的葬禮,這個朋友一年前診斷 HIV陽性,在 T的印象中,幾乎所有圈內的診斷艾滋的朋友都過世了,他亦有所耳聞,當時的美國,艾滋病已經成為25-44歲的青壯年的首要死因。HIV確診報告幾乎就是「死亡判決書」,柏林也不例外。某一任前男友中標的消息,最終促使 T前往醫院檢查。

你能想像人們聽到自己感染艾滋時會有哪些反應么?有些人看起來像早就知道一樣,有些人則表示質疑,有些人能夠清楚地回憶自己是何時何地被何人感染,有些人則表現得十分震驚,反覆強調「這絕對不可能」。如同每一片雪花都有各自的形狀,無論是崩潰抓狂還是冷靜面對,病患確診 HIV時的反應真是千差萬別。

當 T得知自己艾滋陽性的時候,他選擇告訴每一個他認識的人,T不想保持安靜,他需要他人的支持,他不想一個人面對這個消息。一次又一次地,T反覆向周遭的人重複醫生告訴他的壞消息。他告訴了他的老闆,他的同事,當然也包括他的朋友和親人。所有這些人當中,T第一個告訴的就是他當時的男友。男友得知後大哭着向他咆哮:「你最多只能活兩年了!你完蛋了!」

2006年,確診白血病

1996年,何大一提出「雞尾酒療法」,HIV感染者的壽命得以顯著延長。十年之後的2006,艾滋已然成為一種可以有效控制的疾病,對 Timothy而言,他不再需要擔心他會因艾滋而死亡,但是命運還是沒有放過他,而且這次的壞消息更糟。正如當初確診 HIV時那樣,T聽到醫生緩慢而輕柔的告知:「你得了白血病,沒有治癒的辦法。」

白血病也稱作「血癌」。T在2006年患上的是急性髓細胞性白血病(AML),一旦診斷這種致死性的癌症,只有不到1/4的病患能活過5年。診斷白血病對任何人來說都是沉重的打擊,對於 T而言,感染 HIV同時又患上白血病更是雪上加霜。T和其他腫瘤病人一樣擔心癌症治療的副作用,但是他也擔心為了治白血病,他得中斷 HIV治療,這有可能導致體內的 HIV病毒再次複製,甚至耐葯。在這次的「壞消息」面前,T選擇了沉默。他擁有的只有陰暗狹小的病房、不離不棄的男友和醫生。

醫生隨即安排了化療,痛苦的檢查和化療帶來的副作用讓 T每一次進醫院都想打退堂鼓,3個療程下來,T已經相當虛弱,但是更糟糕的是,化療沒能控制他的病情,他體內的白細胞依然瘋漲。最終,T不得不面對一個極度痛苦且有可能要他命的選擇——骨髓移植。

「50%的可能,你會死」

「骨髓移植」,顧名思義,就是把他人的骨髓,確切的說是骨髓裡頭的造血幹細胞,移植給病患。骨髓造血幹細胞具有多重分化潛能,可以幫助重建病患的血液系統以及免疫系統。儘管骨髓移植可能徹底清除 T體內的癌細胞,但醫生同時也提及了一個可怕的數字——50%的失敗風險,而失敗即意味着死亡。

在進行骨髓移植之前,患者往往需要進行徹底的「清髓治療」——通過大劑量的化療、放療等措施把患者體內的「壞細胞」掃地出門,騰出骨髓裡頭的空間給即將移植進來的「好細胞」。清髓治療在對癌細胞趕盡殺絕的同時,也會摧毀病患原有的免疫系統和造血系統。這給患者造成的打擊是相當大的,在新的血液系統和免疫系統還未建立之前,患者對外界幾乎沒有抵抗力,一個小小的感冒就可以要他們的命。也正因為如此,不到萬不得已,Timothy並不想選擇骨髓移植。

除了清髓治療可能帶來的風險,骨髓移植能否成功還取決於捐獻者(供體)和病患(受體)基因的匹配程度。人體內掌管免疫系統的一組基因叫做 HLA,如果供體和受體的 HLA基因不匹配,要麼受體的免疫系統會把供體細胞當做異類殺掉,造血幹細胞就無法「植活」;要麼移植的造血幹細胞成功存活,生成了全新的免疫系統,但這個免疫系統反客為主地把病患的其他組織器官當做敵人,瘋狂攻擊,產生「抑制物抗宿主病」,嚴重情況下亦可導致死亡。

只要配型條件適合,供者可以是患者自身、親屬甚至是陌生人,造血幹細胞可以從供者的髖骨中抽取或是從外周血裡頭濃縮,也可以從臍帶血中分離得到。而移植過程,並不是像許多老百姓想的那樣直接打到患者骨頭裡,而是類似輸血,輸注到患者體內的造血幹細胞會自己找到適合它們生長發育的「家」。

彼之「砒霜」,吾之蜜糖

醫生立即開始給 Timothy找配型合適的供體。要找到一個合適的供體是很難的,有些白血病患永遠也找不到合適的配型,但 T是幸運的,醫生給他找到了267名合適的供體!這主要歸功於德國完善的骨髓捐獻體制,其骨髓庫記錄了超過360萬名志願者信息,每年有3000多例捐獻,是全歐洲最大,世界範圍僅次於美國的骨髓庫。相比之下,截至2011年,中華骨髓庫擁有128萬份 HLA分型資料,共捐獻2000多例。

相對充裕的供體給了 Timothy的腫瘤醫生大膽想像的空間——既然骨髓移植會重建 T的免疫系統,HIV病毒主要存在於免疫系統當中,那是不是可以嘗試一併把 HIV清除了?

為了幫助大家理解這個看起來天馬行空的想法,有必要鋪墊一些 HIV和免疫系統的知識:早在90年代初,有一小部分男同發現,無論他們和感染者發生多少次無保護性行為,他們始終保持 HIV陰性,為了搞清楚這到底是為什麼,其中的25人專程跑到何大一的艾滋中心自願協助研究調查。終於,96年一份重量級的論文發表,科學家們發現這部分「HIV豁免」的男同體內存在一種基因變異——Δ32變異!

HIV病毒之所以能夠摧毀人體免疫力,是因為它能感染免疫系統中十分重要的一種細胞——CD4 T淋巴細胞。絕大多數 HIV需要依靠 CD4 T淋巴細胞表面的兩種蛋白質才能成功入侵,其一是 CD4,其二是 CCR5(PS:少部分病毒的第二種蛋白是 CXCR4),人體細胞只有同時表達 CD4和 CCR5這兩種蛋白才可能被 HIV病毒入侵。Δ32變異會導致 CCR5蛋白的缺失,但並不會引起明顯的疾病,普通人不做專門檢查根本意識不到自己攜帶這種「基因缺陷」,但這種「缺陷」卻成為了這些男同阻止 HIV感染的天然抵抗力!HIV無法入侵宿主細胞,慢慢就會被機體徹底分解清除,再不會造成傷害。

如果個體的和 CCR5相關的一對基因兩個位點上都發生了Δ32變異(純合子),那這個人終生不會感染 HIV病毒。如果只有一個位點發生Δ32變異(雜合子),少部分細胞仍然會感染 HIV病毒,但是其疾病進程會大大減緩。進一步的研究發現,歐洲人種中雜合子比例高達14%,純合子比例也有1%!

正是上面這些研究,讓 Timothy的腫瘤醫生想到,如果能找到一個帶有純合Δ32變異的供者,把其骨髓移植給 Timothy,新生的免疫系統不就能夠免於 HIV病毒的侵襲了?當檢測到第61名供體基因時,醫生終於找到了這個難得的供體!

「9-30更新」

Timothy的血液腫瘤科醫生 Gero Huetter終於在骨髓庫裡頭找到一個和 T匹配且帶有Δ32變異的供者。

有時候,阻礙進步的並不在於知識或是技術的欠缺

Huetter從沒有想過,10年前還是醫學生的他偶然間讀到的一篇論文,會對他乃至整個醫學界帶來如此巨大的影響。正是96年這篇描述Δ32變異可以保護人體不受 HIV感染的論文,促使 Huetter產生通過骨髓移植來清除 HIV這個大膽的想法。

那時,Huetter所在醫院還沒有給 HIV病人實施過骨髓移植的先例。醫院的管理人員否決了 Huetter的提議,憑藉艾滋流行早期早已過時的數據,醫院高層認為,艾滋病患者死亡率相當高,給他們進行花銷龐大的骨髓移植手術,即使成功,也只能延長其很短一段時間的壽命,一點都划不來。Huetter據理力爭,他向醫院說明,給 HIV病人進行骨髓移植手術已不是新聞,HIV感染不是拒絕給患者實施骨髓移植手術的正當理由。

和管理層的抗爭只是 Huetter為了給 Timothy實施骨髓移植遇到的眾多阻礙中的第一步。畢竟,年輕的 Dr.Huetter沒有任何把握和依據這樣做可能會成功。他把這個想法和其他經驗豐富的病毒學家、腫瘤學家溝通時,得到的幾乎都是否定的答覆,很多同僚會覺得 Huetter是功利熏心,是為了贏得少有的幾個 permanent faculty職位而不擇手段。也許是初生牛犢不怕虎,Huetter堅信自己的猜想,為了避免其他競爭者的攻擊,Huetter悄悄的進行着自己的計劃,甚至,很長一段時間都沒有讓自己的科主任知道。

有時候,這就是一個人的戰爭

紙是包不住火的,當其他醫生特別是感染科醫生知道 Huetter的計劃時,不難想像反對意見會有多麼強烈。反對者的主要觀點是:即使沒有 CCR5,HIV要入侵宿主細胞,還可以依靠 CXCR4(前文提到的另一種蛋白)。因此給 Timothy移植Δ32變異的造血幹細胞,並不能夠達到阻止 HIV感染的目的。不同於 CCR5的是,CXCR4是一種很重要的蛋白,對於免疫細胞的生長發育至關重要,尚未發現類似Δ32這種導致 CXCR4缺乏的基因變異。而且利用 CXCR4入侵宿主細胞的這部分 HIV病毒,致病性更強,如果給 Timothy移植Δ32變異的骨髓造血幹細胞,會有可能強行把致病性更強的這部分病毒篩選出來,從而讓 T的艾滋病情惡化。

在反對意見面前,Huetter顯得極為弱勢,幾乎沒有什麼研究支持他的理論,他連一個Δ32變異可以保護機體不受 HIV感染的動物實驗研究都拿不出來。Huetter心裏偶爾也犯嘀咕,沒有動物實驗會不會是因為這些動物實驗都失敗了呢?Huetter的核心論點畢竟不是來源於空洞的理論或是動物模型,不表達 CCR5的個體確實對 HIV有天然抵抗力,而此類案例少說有好幾百人。

最終,Huetter把想法告訴了醫院的移植中心主任,儘管這項計劃的前景看起來並不樂觀而且開銷巨大,主任還是批准了。主任確實被眼前這個年輕人的激情打動了,他願意給 Huetter一個機會。

有時候,命運真的挺操蛋的

在 Dr. Hutter的精心準備下,2007年2月6號,Timothy接受了第一次骨髓移植。醫生的堅持沒有白費,骨髓移植進行得十分順利,術後 T恢復得很快,移植後僅2月,T體內任何可辨別的細胞都表達了Δ32變異。更令人欣喜的是,術前 T每毫升血液病毒量高達數十億,雖然從手術當天 T就中斷服用抗 HIV藥物,但在移植後3月,T血液中再也檢測不到 HIV病毒了!在沒有任何外界幫助的情況下,Timothy體內重建的免疫系統成功阻擋了 HIV的感染,CD4T淋巴細胞等反應機體免疫力的關鍵指標也持續上升。這樣的消息,實在太讓人振奮了!

Huetter清楚現在高興還太早了,他擔心利用 CXCR4的這部分 HIV病毒會捲土重來。更讓他擔心的是 T的癌症會複發。第一次骨髓移植,T的五年生存率只有25%,如果癌症複發,及時進行第二次骨髓移植,T的五年生存率也不會超過11%。

有時候,命運真的很操蛋。07年的聖誕節,Timothy的白血病複發了。即使是 Huetter也覺得,這次複發對 T而言真的是凶多吉少了。

這一次,Timothy還能不能挺過來?面對越來越少的生存機會,醫院還會同意給 Timothy進行第二次骨髓移植么?

第二次骨髓移植

前文提到,第一次骨髓移植之後,Timothy恢復得很快。他重新開始工作,有精力去健身房練肌肉,甚至再次找回舊時的興緻去調戲那些「傻白甜」的直男們。正如文章開頭提及,「柏林病人」並不是土生土長的德國人,他的家人全在美國,T雖然熱愛柏林這座城市,但一到節假日他還是會盡量回美探親。07年的聖誕節,T回到美國愛達荷與親人團聚,但節日的喜慶氛圍和家人的陪伴沒法掩蓋 T內心重新燃起的擔憂——他又開始拉肚子,而且出現了肺炎的癥狀。

T孤單一人回到了柏林,Huetter和其同事對其進行了血液檢查,檢查結果考慮「白血病複發」。這一次,無論是再次化療還是進行第二次骨髓移植,Timothy的5年存活率都只有一成左右,因此許多醫生都不建議對 Timothy進行二次手術。最終,還是 Huetter說服了反對者。醫生再次從之前那名供者身上取得寶貴的帶有Δ32突變的造血幹細胞,並在手術前,對 T進行了更為徹底的「清髓治療」——在原來大劑量化療藥物的基礎上增加了一次全身放療,希望能夠儘可能的清除殘存的癌細胞。

08年2月,Timothy接受了第二次骨髓移植。和第一次手術後的快速恢復截然相反的是,T這次手術後健康狀況急轉直下。不知道什麼原因,T變得神志不清,眼睛看不見東西,記憶力喪失,而且幾近癱瘓。一定是哪裡出錯了!但是醫生給 T做了各種各樣的檢查也找不出來到底是哪裡出了問題。檢查結果幾乎都是好的,除了一點,白細胞還在不停增長。

反轉,再反轉

面對 T每況愈下的病情,Huetter只有告知其親屬,「除非發生奇蹟,Timothy只有幾周好活了」。

奇蹟,真的發生了!

經過 Huetter和其同事的仔細分析,他們出人意料地發現,T體內那些快速分裂的細胞,這些曾被用來作為白血病複發證據的細胞,其實不是 Timothy自己的!它們真正的來源竟然是給 Timothy提供造血幹細胞的那個供者!原來,這個精挑細選出來的骨髓供者,其實也得了白血病,只是在此之前一直沒有被發現!

真是幾家歡喜幾家愁,這個消息對捐獻骨髓的供者無疑是個打擊,但對 Timothy而言卻是天大的好消息!因為,和 HIV不同的是,癌症在人類並不會傳染,這些來自別人體內的癌細胞最終會被清除,這個問題比較複雜,本文不表,總之大家記住,Timothy的白血病其實並沒有複發!

而導致 T二次移植骨髓後出現許多難以解釋的神經系統癥狀的原因,其實是一次「醫療事故」——醫生在給 T進行大腦活檢時,無意中撕裂了他的腦膜,Timothy的腦脊液通過這個小口子不斷流失,腦組織也因此暴露而受到了嚴重損傷。

2008年應該是 Timothy人生中最戲劇化的一年:他被告知白血病複發,隨後進行了第二次骨髓移植,然後又被證實是「誤診」;他出現了一系列難以解釋的神經系統癥狀,最後竟然是一次「醫療事故」導致,因此前前後後接受了三次腦部手術。經歷了這一切的 T,徹底失去了往日的活力,躺在病床上的他甚至沒法分辨自己的左右腿,近乎「植物人」的狀態。

Timothy的母親說,「也許,這就是上帝的意願吧。」

終於,等來了命運女神的垂青

當所有人都確信 Timothy命不久矣時,T奇蹟般地開始恢復!腦膜修復手術後的數周,T轉入了康復病房,在醫生的幫助下,他慢慢恢復了視力,也可以適度活動,一點一點,Timothy努力找回那個差點完全丟失的自己。

在 Timothy堅持不懈的復健過程中,Huetter的研究小組,持續用最精密的檢測辦法對 T的 HIV病情進行檢查,每一次的檢測都帶來了相同的結果:在沒有服用抗病毒藥物的條件下,Timothy體內持續檢測不到 HIV病毒,其 CD4 T細胞也穩步上升至正常水平。

「柏林病人」的病例發表在著名的《新英格蘭醫學雜誌》,引起了學界的廣泛討論。到2010年末,Timothy決定向公眾公開自己的姓名。2012年7月,在美國華盛頓召開的世界艾滋病大會上,Timothy Ray Brown宣布建立以其名字命名的基金會,和全世界的科學家、研究機構、大學一起探尋 HIV的最終治癒方法。

Timothy表示,「我不想成為這世界上唯一一個艾滋被治癒的人,我希望其他感染者也能加入我的隊伍,我會用我的餘生去支持 HIV的治癒事業!」

這就是截至目前,這個傳奇的「柏林病人」的故事。

後記:很多人留言問,「柏林病人」案例是否可以複製,骨髓移植是不是可以作為通用的治癒艾滋病的辦法?

其他科學家也嘗試複製「柏林病人」的案例,很可惜目前都沒有成功。Timothy的案例之所以能夠成功有三個關鍵影響因素:其一,是兩次徹底的「清髓治療」,大劑量的放、化療可能殺死了所有攜帶有 HIV的細胞,無論移植的骨髓是否攜帶Δ32變異,T的 HIV病情都不會複發;其二,是 T移植後出現了「移植物抗宿主病」,體內新生成的免疫系統攻擊消滅了所有殘存的攜帶有 HIV的細胞;其三,就是骨髓移植本身,帶有Δ32變異的淋巴細胞成功的將 HIV拒之門外。但具體是哪一種因素髮揮了作用,科學家們還在進行研究。

普遍運用骨髓移植來治癒 HIV的想法也並不實際,畢竟骨髓移植還是一個高風險的操作,不是每個人都像 Timothy一樣一樣幸運,接受兩次骨髓移植都能化險為夷。很多接受骨髓移植的病患在「清髓治療」這一步,會並發各種致命性感染。如果有藥物可以長期控制病情,誰也不會為了潛在的治癒可能而去承擔高達50%的死亡風險。也不是每個人都像 Timothy一樣,有條件和資源找到配型合適且攜帶有Δ32突變的造血幹細胞供者。

不過「柏林病人」的案例確實給 HIV感染者以及眾多研究艾滋病的科學家帶去了希望,同時也拓展了視野:一個曾經確診即意味着死亡的絕症,因為「雞尾酒療法」的成功,變成了一個可以長期控制的慢性病。如今,第一個治癒病例逐漸為人們所熟知,也許下一個10年就會有更多治癒病例出現。科學的進步確實需要一定的巧合和機遇,但正如文章開頭的引文所述,若有足夠的勇氣,「贏的幾率很低,但偶爾,你還是能贏」。

責任編輯: 林億   來源:知乎日報 轉載請註明作者、出處並保持完整。

人物熱門

相關新聞

➕ 更多同類相關新聞