阿波羅新聞網新聞 > 科教 > 正文

斬獲諾獎的癌症免疫療法:為徹底治癒癌症帶來曙光

癌症每年奪去數百萬人的生命,是人類最大的健康挑戰之一。人類在攻克癌症的路上,嘗試了直接手術切除、化療、放療等手段,但始終沒有看到徹底治癒的希望。

“通過刺激患者自身的免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力”,這是2018年的兩位諾貝爾生理學或醫學獎得主,70歲美國免疫學家詹姆斯•艾利森(James Allison)與76歲的日本生物學家本庶佑(Tasuku Honjo)在上世紀末、本世紀初為癌症治療建立了一個全新的原則。而100多年以來,科學家們一直希望能夠通過改進患者自身的機體免疫系統來抵禦癌症。

James Allison

20世紀90年代,艾利森在加利福尼亞大學的實驗室對已知蛋白——細胞毒性T細胞相關蛋白-4(Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,簡稱CTLA-4)進行了深入研究。艾利森發現,CTLA-4可以起到抑制免疫系統的作用,相當於患者免疫系統的“剎車器”。抑制CTLA-4分子,則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。他意識到,如果解除這種抑制,患者的免疫細胞可以再次獲得攻擊腫瘤的防禦能力。

Tasuku Honjo

與此同時,本庶佑在淋巴細胞膜上發現了一種免疫球蛋白受體,當時認為與細胞程序性死亡有關,故命名為PD-1(Programmed cell Death1)。仔細研究它的功能後,最終揭示該蛋白也是作為一個“剎車器”,但作用機制不同。

艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系統的“剎車器”來治療癌症。在他們兩人取得重大發現之前,癌症臨床研究陷入了瓶頸,他們的開創性發現被認為是人類抗擊癌症的鬥爭中的一個重大里程碑,並為徹底治癒癌症帶來了曙光。

2011,美國FDA批准了首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物(Ipilimumab)上市,用於治療晚期黑色素瘤,這是腫瘤免疫療法臨床的“開端。”2013年,頂級學術雜誌《科學》將腫瘤免疫療法選為當年十大科學突破之首,正式確立了免疫療法的“潛力”。2016年、2017年,腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。

目前在免疫療法領域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等。

人類自身免疫防禦能對抗癌症嗎

癌症類型五花八門,但各種癌症的共同特徵是異常細胞不受控制地擴散,並且擴散到健康器官和組織當中。目前治療癌症的方法包括直接手術切除、化療、放療等手段,該領域的一些突出貢獻此前已摘得過諾獎桂冠。

例如,1966年,美國Charles Huggins醫生因用激素療法(雄激素阻斷療法)治療前列腺癌獲獎;1988年,Elion和Hitchins因化學療法獲獎;1990年,Thomas用骨髓移植療法治療白血病獲獎。然而,進行性癌症往往仍難以治療,研究人員迫切需要開發出新型的癌症療法。

19世紀晚期、20世紀初期,一種新型的癌症治療理論開始流行,即通過激活機體免疫系統或許能作為攻擊腫瘤細胞的新型療法。通俗來說,、,即激活調動起患者自身的天然免疫系統,從此前對癌細胞的“麻木放縱”轉變為“清醒攻擊”。

當時有研究人員試圖利用細菌感染患者來激活機體的免疫防禦機制,但收效甚微。

科學家們意識到還需要進一步深入研究。很多研究人員參與到該領域,開展了密集的基礎研究,同時他們也試圖研究闡明調節機體免疫力的新型機制,以及機體免疫系統如何有效識別腫瘤細胞。

儘管研究人員取得了一定的進展,但是嘗試開發革命性的抗癌療法依然困難重重。

免疫系統的加速器和剎車器

人類機體免疫系統的基本屬性是能夠有效區分“自我”與“非自我”。因此,在正常情況下,機體免疫系統往往能夠自動攻擊和清除外來入侵的細菌、病毒和其它威脅。

以免疫系統的主力軍T細胞舉例,一般情況下,這些T細胞在血液里循環的時候就會起到一個‘哨兵’的作用,遇到正常細胞就會把它歸為“自我良民”。但人體一旦進入逐漸衰老階段,或整體免疫力下降的時候,“哨兵”的作用會減弱。“T細胞種類也會越來越少,也就是能識別不同‘非自我’的花樣變少了,就會造成識別失敗。這樣癌症細胞就能潛伏(電視劇)下來,一段時間後它的表面就會放出一些其他蛋白,並“迷惑”T細胞。

T細胞表面擁有特殊的受體,能結合一些“非自我”入侵物的結構,正是這樣的結合能夠觸發機體免疫系統參與到防禦過程中去。不過,僅僅這樣還不夠,往往還需要額外的蛋白質來充當T細胞“加速器”,以此免疫反應才得以完全成熟。

除“加速器”之外,還存在着給T細胞拖後腿的“剎車器”,這些“剎車器”會抑制機體免疫系統的激活。因此,很多研究人員做了大量的基礎研究,並鑒別出T細胞的“剎車器”蛋白。

而“加速器”和“剎車器”之間的精細化平衡,對機體免疫系統的嚴密控制來說也非常重要。它既要保證免疫系統充分參與到抵禦外來入侵者的攻擊中,同時還要避免免疫系統過度激活從而引發健康細胞和組織出現自身免疫損傷。

免疫療法新原理

20世紀90年代,艾利森在加利福尼亞大學的實驗室對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究,其是發現蛋白CTLA-4會作為T細胞“剎車器”的科學家之一。

其它研究小組彼時主要研究CTLA-4蛋白能否用來作為治療自身免疫性疾病的靶點,而艾利森則有着完全不同的想法,他開發出一種特殊抗體,能夠結合CTLA-4並且阻斷其“剎車器”功能。他還研究CTLA-4阻斷是否能夠解除T細胞的“剎車器”,同時重新釋放免疫系統攻擊腫瘤細胞。

艾利森及其同事於1994年進行了首輪試驗,隨後他們又迅速對實驗進行了重複。結果是驚人的:研究者所開發的特殊抗體能夠抑制“剎車器”,並且釋放機體免疫系統的抗腫瘤T細胞活性,從而成功治癒了患癌小鼠。

儘管當時製藥行業對該成果興趣不大,但艾利森一直投入於該項研究,希望能夠開發出一種適用於人類的新型抗癌療法。

與此同時,多個研究小組都獲得了一些富有希望的研究結果。2010年,一項針對惡性黑色素瘤(皮膚癌的一種)患者的重要臨床研究成果發表,多名患者身上的癌症癥狀消失了,而這樣的治療結果此前從未在患者群體中獲得。

PD-1的發現及其對癌症治療的重要性

1992年,也就是在艾利森發現CTLA-4之前,來自日本的研究者本庶佑就發現了PD-1。PD-1是T細胞表面的另外一種特殊蛋白,為揭開該蛋白的角色,本庶佑多年來在京都大學的實驗室里開展了一系列漂亮的研究。他表示,和CTLA-4類似,PD-1也能作為T細胞的“剎車器”,但作用機制有所不同。

本庶佑和其他研究小組的動物實驗證明,阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法。研究人員隨後試圖在癌症患者身上將PD-1作為一種治療靶點。臨床研究給出了積極數據,2012年的一項關鍵研究則明確了其治療多種不同類型癌症的療效。療效是非常顯著的,研究人員讓一些轉移性癌症患者的癥狀得到了長期緩解、或可能被治癒,這在以前基本是無法實現的。

癌症免疫檢查點療法的現在和未來

研究人員初步證明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果後,臨床治療效果非常顯著的。這種療法目前被我們普遍熟知的說法是“免疫檢查點療法”(immune checkpoint therapy),這種療法從根本上改變了尤其是癌症晚期患者的治療結果。

不過,和其它癌症療法類似,免疫檢查點療法也會產生嚴重的副作用,甚至會危及患者生命。這主要源於過度免疫反應誘發了自身免疫反應,不過這點通常是可以控制的。目前,研究人員正在深入研究以闡明該療法的分子機制,他們希望未來能夠改善該療法,從而能夠減小副作用。

在上述兩種療法中,PD-1檢查點療法被認為更優,在多種類型癌症的治療過程中能夠有效發揮作用,包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。最新的臨床研究結果則顯示,同時靶向作用CTLA-4和PD-1的聯合療法或許能夠更加有效地治療黑色素瘤患者。

因此,艾利森和本庶佑希望能夠將不同的療法結合來解除免疫系統的抑制,從而更加有效地消除腫瘤。目前研究人員正在對多種類型癌症進行大量的檢查點療法,新的檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。

100多年以來,科學家們一直希望能夠通過改進患者自身的機體免疫系統來抵禦癌症。在這兩位諾貝爾獎獲獎者取得重大發現之前,癌症臨床研究所取得的進展並不顯著,如今,檢查點療法帶來了徹底治癒癌症的曙光,同時也從根本上改變了我們看待癌症和管理癌症的模式。

兩位獲獎者的關鍵成果:

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K.,& Honjo, T.(1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J.,11(11),3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F.,& Allison, J. P.(1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science,271(5256),1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B.& Allison, J.P.(1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA,94(15),8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N.,& Honjo, T.(1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity,11,141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R.& Honjo, T.(2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med,192(7),1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P.& Dranoff, G.(2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA,100(8),4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S.,& Honjo, T.(2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol,17(2),133–144.

阿波羅網責任編輯:夏雨荷 來源:澎湃新聞 轉載請註明作者、出處並保持完整。

科教熱門

相關新聞

➕ 更多同類相關新聞